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沙坦联苯的合成研究


第1 期 年1月 2015

第 27 卷第 1 期

/ 聚 Research 3郝玉翠, 等: 铂微粒 甲基噻吩 修饰电极测定对苯二酚 Chemical and Application

化 学 研 究 与 应 用

Vol.27, No.1 Jan. , 2015

1656( 2015) 01010703 文章编号: 1004-

沙坦联苯的合成研究
亓 吕美云, 郭孟萍 亮, 闻永举,
*

( 宜春学院化学与生物工程学院, 配位催化研究所, 江西 宜春 336000)
绿色溶剂水和 PEG400 为混合溶剂, 经 Suzuki 偶联反应合成了沙 摘要: 以邻氯苯甲腈和对甲基苯硼酸为原料, 1 13 4'坦联苯( 2氰基甲基联苯) 。目标化合物经 H NMR、 C NMR 表征。考察了反应温度、 反应时间对反应的 影响, 研究了目标产物的分离纯化, 分离产率 63% , 纯度 99. 3% ( HPLC) 。 4'关键词: Suzuki 偶联反应; 2氰基甲基联苯; 环境友好; 催化; 合成 中图分类号: O625. 2 文献标志码: A

Study on the synthesis of sartanbiphenyl
QI Liang , WEN Yongju, LV Meiyun, GUO Mengping *
( Institute of Coordination Catalysis, College of Chemistry and Bioengineering, Yichun University, Yichun 336000, China) solvent, sartanbiphenyl ( 2cyano4'methylbiphenyl ) was synthesized via Suzuki crossAbstract: H2 O / PEG400 was used as the cocoupling reaction using 2chlorobenzonitrile and 4methylphenylboronic acid as starting material. The target compound was characterized by 1 H NMR and
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C NMR. The effects of temperature and time on the reaction were investigated. The purification of the tar-

get compound was studied. The separate yield of 63%and the HPLC purity of 99. 3%were obtained. Key words: Suzuki coupling reaction; 2cyano4'methylbiphenyl; environment friendly; catalysis; synthesis

非肽类血管紧张素 Ⅱ 受体抑制剂简称“沙坦 类” 药物, 此类药物降压平稳, 不良反应少, 作用时 间长, 患者耐受性好, 而成为目前临床抗高血压一 , 线药物 该类药物主要包括: 氯沙坦钾 ( Losartan ) ; 缬沙坦( Valsartan ) ; 厄贝沙坦 ( Irbesartan ) ; 坎地沙 [1 ] 坦( Candesartan ) 等。据统计 2009 年全球销售已 达到 214 亿美元, 其质高价昂, 在中国尚属“贵族 , 品种” 随着此类药物陆续专利期满, 仿制药将带 来国内沙坦联苯类药物的繁荣, 采用过渡金属催 化在绿色体系中“一步 ” 合成其关键中间体, 有望 提高国内企业在国际市场的竞争力, 降低仿制药 4'品的价格。 沙坦联苯 ( 化学名: 2氰基甲基联 2Cyano4'methyl biphenyl 或邻苯, 甲 苯 基 苯 氰, otolylbenzonitile ) , 是合成沙坦类药物的关键中间 体。以沙坦联苯作为母核对其结构加成、 衍生、 修

饰得到此类沙坦类药物。 沙坦联苯的合成方法目前主要有两种, 一种 [2 ] 对甲 是传统有机合成法: 如邻甲氧基苯甲酸法 、 [3 ] 。 另一种是过渡金属催化 基苯亚甲基丙二氰法 Ni 合成法: 如 过 渡 金 属 Mn ( 0 ) / Mn ( II ) 催 化 法、 ( II) / Zn ( 0 ) 催 化 法、 Zn ( II ) / Ni ( 0 ) 催 化 法、 Pd ( 0) / Pd( II) 催化法[4]。传统有机合成法反应路线 长、 投入大、 设备要求高、 收率较 低、 环境污染严 重、 不宜工业化生产, 逐步被过渡金属催化合成法 [5 ] 所取代。1981 年 Suzuki 等 首次报道了用 4甲 基苯硼酸 和 2溴 苯 腈 作 原 料, 甲 苯 为 溶 剂, 采用 Pd( PPh 3 ) 4 作催化剂, 在碱性条件下加热催化 4甲基苯硼酸与 2溴苄氰的偶联反应一步制备沙坦 联苯, 收率达 88% 。 此种方法合成沙坦联苯要用 到价格昂贵的 2溴苯氰, 并且催化剂对空气、 潮气

0505; 修回日期: 20141008 收稿日期: 2014基金项目: 国家自然科学基金项目( 21063015) 资助 mail: guomengping65@ 163. com ), 主要从事金属有机化学与均相配位催化的研究工作。E女, 教授, 联系人简介: 郭孟萍( 1965-

108

化学研究与应用

第 27 卷

敏感, 反应需要氮气保护下进行, 所用溶剂对环境 造成不利 影 响, 合 成 成 本 较 高, 不利于工业化生 产。从经济的角度考虑, 用价格便宜得多的 2氯 苄氰代替 2溴苄氰, 具有工业化应用前景。 Herrman 等[6] 报道采用 ( iBu ) 3 P / Pd ( OAc ) 2 催化 2氯苄氰和 4甲基苯硼酸的偶联合成沙坦联苯, 反 N应在 N, 二 乙 基 乙 酰 胺 中 进 行, 得到较高的收 , , , 率 但膦配体合成困难 价格昂贵 污染环境且反 应中用到高沸点溶剂, 产物难以提纯。 本研究拟 采用结构简单、 价格便宜、 环境友好的水溶性 N甲 基亚胺二乙酸配体 / PdCl 2 组成原位催化体系, 催 H O / PEG400 24化 2 体系中 氯苄氰和 甲基苯硼酸 的偶联, 围 绕 降 低 合 成 成 本, 提高催化反应转化 率, 探索绿色合成条件, 筛选沙坦联苯工业合成用 绿色环保催化剂和催化体系, 实现沙坦类药物关 键中间体的环境友好合成。合成路线见图 1。

和 12 mLPEG400, 催 化 剂 加 入 量 为 2% ( PdCl 2 0. 014 g, N甲 基 亚 胺 二 乙 酸 0. 011 g ) , 加热到 80℃ , 反应 24 h, 反应不需要保护气体, 在空气条 件下可顺利进行。反应结束后加入饱和氯化钠溶 液终止反应, 后用乙酸乙酯萃取 ( 3 × 20 mL ) , 分离 得到的有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤除去干燥 0℃ , pH = 2 的条件下加入 10 mL 甲 剂, 滤液旋干, , 0. 5 h , 苯 搅拌 分离出有机层, 常压回收甲苯, 得 4'到沙坦联苯粗产品( 含自偶联产物 4, 二甲基联 - 5 - 0℃ 结晶 24 h, 4'苯) , 过滤得 4, 后加入乙醇, , 10% , HPLC 二甲 基 联 苯 收 率 为 检测纯度 > - 5 - 0℃ 结晶 24 h, 99. 29% , 母液旋干加入石油醚, HPLC 检测 过滤得到沙坦联苯纯品, 收率为 63% , 1 13 纯度 >99. 33% 。 产品经 H NMR, C NMR 进行表 征如下: 4, 4'118 ℃ 二甲基联苯: 白色固体, 熔点 116[7 ] 1 ( 文献 值: 119℃ ) 。H NMR ( CDCl 3 ) , δ: 2. 45 ( s, 6H) , 7. 287. 30 ( d, 4H ) , 7. 537. 55 ( d, 4H ) ; 13 C NMR: 21. 11, 126. 84, 129. 47, 136. 72, 138. 33。 51 ℃ ( 文献[8] 沙坦联苯: 白色晶体, 熔点 491 H NMR ( CDCl 3 ) , 52 ℃ ) 。 3H ) , 值: 50δ: 2. 41 ( s, 7. 247. 30( t, 2H ) , 7. 387. 50 ( m, 4H ) , 7. 597. 63 ( t, 1H ) , 7. 737. 75 ( d, 1H ) ; 13 C NMR: 21. 29, 111. 24, 118. 91, 127. 32, 128. 66, 128. 90, 129. 49, 130. 02, 132. 80, 133. 75。

Fig. 1

图 1 沙坦联苯的合成 The synthesis of sartanbiphenyl

2 1
1. 1

结果与讨论

实验部分

主要仪器和试剂 SHIMADZU ) , 主要仪器: 分析天平 ( AuY220, 98 上海亚荣生化仪器厂 ) , 旋转蒸发仪 ( RE52智 IB 巩义 市 予 华 仪 器 公 能数字恒温控制器 ( SWQ4 巩义市予华仪器 司) , 数字显示熔点测定仪 ( XHPLC ( waters 2996LC , 流速 公司 ) , 流动相: 甲醇, -1 0. 8mL · min ) 。 Bruker Avance III ( 400MHz ) 型核 TMS 磁共振仪( 德国 Bruker 公司) ; CDCl 3 为溶剂, 为内标。 主要 原 料: 4甲 基 苯 硼 酸 ( AR ) , 邻氯苯腈 ( AR) , PEG400( AR ) , 购自阿拉丁试剂公司, 其它 试剂均为国产分析纯。 1. 2 沙坦联苯的合成 在反应容器中加入 4. 2 mmol 的 4甲基苯硼 4 mmol 的 28 mmol K 2 CO 3 及 12 mL 水 酸, 氯苯腈,

Suzuki 偶联反应主要 Martin 等[9]研究已表明, 是经历了氧化加成、 芳基阴离子的中心迁移和还 原消除的催化循环过程。 富电子的配体有利于不 活泼氯代芳烃的氧化加成, 因此氮原子引入甲基 增加电子密度, 加入两个羧基来实现配体的水溶 性。随着人们对环境保护和化工可持续发展观念 Anastas 的加强, 绿 色 化 学 的 重 要 性 越 来 越 突 显, [10 ] 和 Warner 提出了绿色化学十二条原则, 其中绿 色溶剂的应用是最重要的准则之一。 为实现水相 中合成, 我们选择与水互溶的的有机溶剂, 例如: 丙酮、 乙腈、 醇类等等, 但是丙酮、 乙腈和脂肪族一 PEG 则无毒、 元醇都有一定的毒性, 无刺激性、 具 有良好的水溶性, 为此我们在 PEG / 水体系中进行 反应。 2. 1 反应温度对催化反应的影响 考察了反应温度对催化反应的影响, 具体数 据见图 2。 从图 2 可知反应在 80℃ 得到了最高收

第1期



亮, 等: 沙坦联苯的合成研究 2. 3

109

率, 再升高温度主产物的收率将会下降, 自偶联副 产物产率将会急剧增高。 因此, 反应温度控制在 80℃ 。

重结晶溶剂的选择 将去除副产物后的沙坦联苯提纯, 加入等体 积不同的溶剂进行重结晶, 结晶时间 24 h, 极性溶 剂对沙坦联苯的溶解性很强, 不宜进行重结晶, 具 体数据见表 1。从表 1 中可以发现, 极性弱的正己 烷和石油醚都适合作为重结晶溶剂 。
Table. 1 表 1 重结晶溶剂选择 Selection of the recrystallization solvent 乙醚 2 丙酮 1 乙酸乙酯 0

Fig. 2

图 2 温度对催化反应的影响 Effect of temperature on the catalytic reaction

溶剂 收率 / %

正己烷 石油醚 90 95

2. 2

时间对催化反应的影响 进一步考察了反应时间对催化反应的影响, 24 h 后主产物 具体数据见图 3。从图 3 可以看出, , 量基本保持稳定 副产物随时间的变化不是很大。 因此反应时间最好选择 24 h。

3





水溶性 N甲基亚胺二乙酸配体 / PdCl 2 组成的 原位催化体系, 能在 H 2 O / PEG400 ( 1 ∶1 ) 混合溶剂 中有效催化经济易得的 2氯苯腈与 4甲基苯硼酸 的偶联反应合成沙坦联苯。 合成方法操作简单, 条件温和, 催化剂价格便宜、 无毒性、 产物通过重 结晶易于纯化, 采用了环境友好溶剂, 是一条适宜 。 工业化生产需求的绿色合成路线

Fig. 3

图 3 时间对催化反应的影响 Effect of time on the catalytic reaction

参考文献:
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