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NF+-κB+信号通路与肺部炎症疾病


中国急救医学 2015 年 3 月第 35 卷第 3 期   Chin J Crit Care Med , Mar . 2015,Vol. 35,No. 3

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综    述   NF

-κ B 信号通路与肺部炎症疾病

崔雯雯, 金 鑫( 综述), 王宏涛( 审校)
基金项目 : 国家科技部 “ 十二五重大新药创制 ” 项目 :抗流感中药连花清瘟胶囊生产技术改造研究 (2011 ZX09201 - 201 - 27)

作者单位 :150040   黑 龙 江 哈 尔 滨 , 黑 龙 江 中 医 药 大 学 ( 崔 雯 雯 , 金   鑫 , 王 宏 涛 ) ;050035   河 北 石 家 庄 , 河 北 以 岭 医 药 研 究 院 ( 崔雯雯 ) ;050035  河北 石家庄 , 河北省络病重点实验室 ( 金   鑫 ) ;050035  河北 石家庄 , 国家中医药管理局络病重点学科 ( 王宏涛 ) 作者简介 : 崔雯雯 (1991 - ) ,女 ,硕士 。 通讯作者 : 王宏涛 (1972 - ) ,男 ,博士 , 高级工程师 , E - mail :wanghongtao @ yiling . cn 。

  [ 摘要] 核转录因子 - κ B( NF - κ B) 是一种多效性的转录因子,其受细胞因子、趋化因子、氧 化应激、细菌脂多糖等刺激而活化后,参与机体炎症反应、免疫反应、细胞凋亡和肿瘤等多种生物 进程。 大量研究证明,NF - κ B 信号通路通过介导多种细胞因子的表达参与了急性肺损伤、 慢性 阻塞性肺疾病、肺纤维化等肺部炎症疾病。 因此,本文就 NF - κ B 信号通路与肺部炎症疾病的发 生、发展及作用机制做一简要的综述,希望为 NF - κ B 成为治疗肺部炎症疾病作用靶点提供有用 的信息。 [ 关键词] 核转录因子 - κ B( NF - κ B) 信号通路; 肺部炎症疾病; 急性肺损伤( ALI); 慢性阻塞性肺疾病( COPD); 肺纤维化( PF) doi:10. 3969 / j. issn. 1002 - 1949. 2015. 03. 023 NF -κ B signaling pathway and lung inflammatory diseases   CUI Wen -wen, JIN Xin, WANG HONG - tao.Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China [ Abstract] NF - κ B is a pleiotropic transcription factor, which is activated by the stimulation of cytokines, chemokines, oxidative stress, such as bacterial lipopolysaccharide.And it involved in many kinds of biological processes such as inflammation, immune response, apoptosis, and cancer. Numerous studies have demonstrated that NF -κ B signaling pathway involves in acute lung injury, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis and other pulmonary inflammatory diseases by mediating the expression of multiple cytokines. Therefore, the article makes a brief review on the relation of the NF - κ B signaling pathway and the occurrence, development and mechanism of lung inflammatory diseases.It can provide useful information for the NF -κ B signaling pathway becoming the treatment target of pulmonary inflammatory disease. [ Key words] NF - κ B signaling pathway; Lung inflammatory diseases; Acute lung injury (ALI); Chronic obstructive pulmonary disease(COPD); Pulmonary fibrosis( PF)

   核 转 录 因 子 -κ B ( nuclear factor -kappa B,

NF - κ B) 是 1986 年被首次发现的一种能与 B 淋巴 细胞免 疫 球 蛋 白 kappa 轻 链 基 因 增 强 子 B 序 列 [1] GGGACTTTCC 特异性结合的核转录因子 。 迄今 发现,NF - κ B 几乎存在于哺乳动物所有细胞中, 通 过调控急性期反应蛋白、 细胞因子、 细胞黏附分子、 免疫调节分子、病毒瘤基因、 生长因子、 转录和生长 调控因子等基因编码, 参与炎症反应、 免疫反应、 细 [2 - 3] 胞凋亡和肿瘤等多种生物进程 。 最新研究显 示,NF -κ B 在肺部炎症疾病如急性肺损伤 ( acute lung injury, ALI )、 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 ( chronic

obstructive pulmonary disease, COPD )、 肺 纤 维 化 ( pulmonary fibrosis, PF) 的发生、发展中起着重要的 调控作用。 因此,对 NF -κ B 及其信号通路在肺部 疾病中作用机制的深入了解是非常有必要的。 本文 就 NF - κ B 与肺部炎症疾病的关系做以下综述。 1  NF - κ B 蛋白家族及结构 1. 1  NF - κ B 蛋白家族 NF - κ B 是真核细胞转录 因子 Rel 家族成员之一, 广泛存在于各种哺乳动物 细胞中。 迄今为止, 在哺乳动物细胞内共发现 5 种 NF -κ B/ Rel 家 族 成 员 , 它 们 分 别 是 NF -κ B1 ( p50)、 NF -κ B2 ( p52)、 p65 ( RelA )、 RelB、 c -Rel

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( Rel )。 因这些亚基的 N - 末端均有约 300 个氨基

酸残 基 的 Rel 同 源 结 构 域 ( rel homology domain, RHD),故统称为 NF - κ B / Rel 蛋白家族。 这个高 度保守的结构域介导 Rel 蛋白形成同源或异源二聚 异性结合区域。 另外, Rel 蛋 白分为两类, 一类为 NF - κ B1( p50)、 NF -κ B2 ( p52), 分别由前体蛋白

IKK 的催化下,Iκ B 两个丝氨酸残基磷酸化, 将 Iκ B

解聚出三聚体,在 SCF - E3 泛素化酶复合体的催化 DNA 上的特异序列相结合,从而启动或增强相关基 因的 转 录
[7 - 8]

体,该结构域也是 NF - κ B 与靶基因 DNA 序列的特

作用下多泛素化而被蛋白酶体降解, 不在被 Iκ B抑 制的 NF - κ B 迅速活化并转移到细胞核内, 与核内 Iκ Bα基因的转录, 因此产生高水平的自身抑制剂。 新合成的自由的 Iκ Bα进入细胞核内, 然后使 DNA 上 NF - κ B 解离并且将 NF - κ B 排出细胞核, 因而 [ 9] 恢复到静息状态 。 旁路途径主要激活的是 p100 / 。 活 化 的 NF -κ B 快速诱导编码

p105 和 p100 通过 ATP 依赖蛋白水解过程裂解而形 另一类为 p65( RelA)、RelB、c - Rel ( Rel),它们没有 转录活性区,具有直接作用转录设备而激活基因转 录的功能。

成,该类蛋白含有 RHD, 但转录活性区无独立激活 基因转录的功能,它们的同型二聚体可以抑制转录; 前体,除 N - 端的 RHD 外, 其 C - 端有一个或多个

Rel 二聚体,不需要依赖经典的 IKK -γ信号途径, 但 IKKα是必不可少的。 非经典途径一般是由紫外 线、柔红霉素等造成的 DNA 损伤激活传递信号
[11] [ 10]

1. 2  NF - κ B 结构 Rel 蛋白成员间可形成多种形 式的同源或异源二聚体, 通常所指 NF - κ B 组成为 p50 / p65 异源二聚体,几乎存在于体内所有细胞, 且 含量常常最高。 静息状态时, NF - κ B 以无活性的 成一个三聚体 p50 - p65 - Iκ B。 Iκ B 蛋白家族包括 潜在状态存在于细胞浆中, 与抑制蛋白 Iκ B 结合组 七个成员:Iκ Bα 、Iκ Bβ 、 Iκ Bζ、Iκ Bε、Bcl - 3、p100 和 p105,具有抑制 NF -κ B 转移及与 DNA 结合的活

程的关键调控因子 ,当 NF - κ B 结合位点接受多 种免疫刺激,如 TNF - α 、LPS、T 细胞激活剂、生长因

NF - κ B 目前被认为是应激反应尤其是炎症过



子等均可通过一个或多个信号转录途径激活蛋白激 酶,致使 NF - κ B 被激活而由胞浆转核而发生效应。 NF - κ B 调控过程中有多种蛋白激酶或受体参与,

如腺苷酸活化蛋白激酶 ( AMPK )、 TNF 受体、 Toll - like 受体等, 它们介导下游 NF -κ B 信号通路的信 号传导,从而影响细胞的生存、 增殖、 分化和死亡等 多个生物学过程的调控。 NF - κ B 活化后能调控一 系列基因的表达:细胞表面受体, 转录因子, 黏附分 子如细胞间黏附分子 - 1 ( ICAM - 1)、 血管细胞黏 α 、IL - 1β 、IL - 6,趋化因子如单核细胞趋化蛋白 - 1 ( MCP - 1) 等, 而诱导表达的细胞因子又能上调其 附分子 - 1( VCAM - 1), 前炎症性细胞因子 TNF - 活性,形成正反馈调节机制, 增强炎症反应。 NF - κ B 通过调控机体内多种前炎症因子等细胞因子调 节炎症免疫反应, 控制炎症性疾病的发展
[12]

性,其中 Iκ Bα和 Iκ Bβ主要与含有 p65 和 c - Rel 的

二聚体具有高亲和力, 是体内 NF -κ B 的主要调控 抑制蛋白。 因 Iκ Bα基因启动子上有 κ B 结合位点, 反馈调节作用
[4]

合成也受到 NF - κ B 的调控,因此对NF - κ B 具有负 。 NF - κ B 的激活有赖于 Iκ B 磷酸

化,而 Iκ B 磷酸化依靠 Iκ B 激酶 ( IKK) 的调节, IKK

主要为两个催化亚基 IKKα 、IKKβ和调节亚基 IKKγ ( NEMO),其中 IKKβ是促炎症反应因子刺激诱导 NF - κ B 激活的主要激酶, IKKβ活化是避免因局部 失所必需的;NEMO 可能通过与 IKKβ和 IKKα的直 接作用而介导 IKK 复合物的组装, 并且还能促进 Iκ B 蛋白与 IKK 激酶复合物的相互作用
[5]

, 同时

缺血或充血引起严重炎症反应而导致多组织功能丧

与细胞凋亡关系密切, 其参与多种凋亡相关基因的 转录调控,具有抑制细胞凋亡作用及促细胞凋亡的 3  NF - κ B 与肺部炎症疾病 3. 1  NF - κ B 与急性肺损伤( ALI) 双向作用
[ 13 - 14]





2  NF - κ B 的活化过程及调控

子如 TNF - α 、 有丝分裂原、 内毒素、 过氧化物等激 活的是经典途径。 依赖 IKKγ和 IKK 降解 IkBs 的 NF - κ B 活化途径被称为经典的 NF - κ B 活化途径: p50 - p65 - Iκ B 形式存在于细胞浆中, 受到外界刺 激后,上游信号路径将最后汇聚到 IKK,在 Iκ B 激酶 静息时, NF -κ B 与 Iκ B 结合成无活性的三聚体

经典途径、 旁路途径和非经典途径

NF - κ B 的活化过程根据上游激酶的不同分为
[ 6]

, 一般炎症因

过度炎症反应导致的急性、 进行性呼吸衰竭

ALI 是由肺内外多种致病因素引起全身失控性
[15] [16]

,临 。

床上常表现为呼吸困难、 肺水肿和低氧血症等

ALI 继续发展成为急性呼吸窘迫综合征 ( ARDS ) 的 50%
[17]

发病 率 为 76% ~93%, ARDS 病 死 率 为 30% ~ 。 大量研究显示, ALI 时肺内中性粒细胞、

巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞大量聚集,释放多种 炎症因子 TNF - α 、IL - 1β 、 IL - 6、MCP - 1、MPO 及

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炎症反应和氧化应激具有调节作用的 NF - κ B 信号 。 NF -κ B 介导的信号通路是
[20] [ 21]

黏附因子、氧自由基、 溶酶体酶等炎症介质, 激活对

使肺内支气管上皮细胞 NF - κ B、 TNF -α增多, 大 烟熏 + 内毒素滴注致 COPD 大鼠肺泡巨噬细胞的胞 α 、MIP -2 等促 炎因子的分泌增加, 提示 NF -κ B p65 被活化且由胞浆向胞核转移, 并介导炎症因子 的表达,证明 NF -κ B p65 与 COPD 病情严重程度 大增加了患 COPD 的风险。 曾华东
[31]

通路,NF - κ B信号通路又可以反馈调节它的下游基 因 TNF - α 、IL - 1β 、IL - 6 等,最终导致级联性炎症 反应无限放大
[18 - 19]

研究显示,在

核中 NF - κ B p65 表达升高, 而胞浆内降低, TNF -

ALI 的重要发病机制

诱导的小鼠 ARDS 模型肺组织中 p - NF - κ B、胞浆 肺泡灌 洗 液 ( BALF ) 中 炎 症 因 子 大 量 表 达, 证 实 一种 NF - κ B 的特异性抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲 明显有所改善, 说明 PDTC 可能通过阻止 NF -κ B NF - κ B 激活可调控细胞因子的大量释放。 而加入 酸( pyrrolidine dithiocarbamate, PDTC) 干预后, 情况

有重要作用。 王红嫚

,对不同因素引起的 ALI 均 研究发现,在脂多糖 ( LPS )

及胞核中 NF - κ B p65 蛋白表达明显增多, 血清及

相关。 外界刺激因素可能通过其他信号通路激活

NF - κ B 转录因子,NF - κ B 能够调控多种炎症因子 的转录和表达进一步导致 COPD,因此,抑制或控制 3. 3  NF - κ B 与肺纤维化( PF) 疗提供新的思路。

NF - κ B 激活对于 COPD 可能具有重要意义, 为治 PF 是 各 种 不 同 病 因 包 括 尘 肺、 过 敏 性 肺 炎、

磷酸化、减少 NF - κ B p65 由胞架向胞核移位而抑 制其活化,从而减轻对肺组织的炎症损伤。 王丽君 肺损伤中,NF - κ B 通路激活促进炎症因子的释放, 趋化中性粒细胞在肺内的聚集,造成损伤加剧;而抑 肽酶治疗组可明显抑制 NF - κ B 表达来减轻 PFIB 损伤大鼠的肺部炎症,说明 PFIB 诱导的 ALI 发病机 娜
[23]



[22]

研究显示, 在全氟异丁烯 ( PFIB ) 吸入引起的

COPD、哮喘等所致的肺部慢性炎症疾病的共同病理 改变,典型病理学过程为肺泡上皮受损、成纤维细胞 胞外基质的过度沉积
[32 - 33]

灶的形成和持续存在、 胶原蛋白的大量合成以及细 蛋白分泌异常,胶原主要分泌细胞是肺成纤维细胞, 而炎症反应中多种细胞因子、 趋化因子等均作用于 肺成纤维细胞导致其增生活跃,大量分泌胶原蛋白, 从而导致细胞外基质的大量沉积、 肺间质纤维化。 成胶原的关键调控环节, 它通过促进 TNF -α 、 IL - 性生长因子( PDGF ) 等细胞因子的基因转录而介导 霉素诱导的 ALI 模型是研究 PF 最好的模型之一, 在博来霉素致 PF 过程中 NF - κ B 过度活化,但活化 来降低胶原蛋白的合成量, 减轻纤维化的程度 陈云凤等
[36] [35]

。 PF 的根本成因是胶原

制与 NF -κ B 介 导 的 信 号 通 路 息 息 相 关。 唐 琳 针对脓毒症引起 ALI 的研究显示, 肺组织内
[24]

NF - κ B 表达明显上升, 给予地塞米松干预表达明 显下降,减轻肺损伤程度。 王萍等

已有的研究证明, NF -κ B 活化是肺成纤维细胞合

腺炎( SAP) 引起的肺损伤研究显示,NF - κ B p65 活 性表达与 SAP 时 ALI 严重程度呈正相关性,给予有 p65 表达下降。 牛大伟等 抗炎、免疫调节作用的雷公藤内酯干预后, NF - κ B
[25]

对急性重症胰

1β 、IL - 8、转化生长因子 - β ( TGF - β ) 和血小板源 肺泡炎和 PF 的发生发展
[ 34]

。 目前普遍认为, 博来

引起的肺损伤小鼠肺组织中 NF -κ B p65、 IKKα 、 IKKβ表达均升高,显示 NF - κ B 信号通路与烟雾吸 入伤早期肺内大量炎症因子的释放密切相关, 可能 是导致伤后肺组织病理性损伤的重要因素。 因此, NF - κ B 可能为 PFIB、 LPS、 脓毒症导致的 ALI 肺内 3. 2  NF - κ B 与慢性阻塞性肺疾病( COPD) 炎症和病理损伤的预防、治疗提供新的作用靶点。 COPD 是一种不完全可逆气流持续受限的慢性 证明,炎症反应在 COPD

研究显示, 在烟雾吸入

蛋白 C 、牛磺酸、 尼克酸均可以抑制 NF - κ B 的活化

示,抗肺纤胶囊能够阻断肺泡炎发展的中 心环节

对博来霉素致 PF 模型大鼠的研究显



闫静波

NF - κ B 的活化,抑制 ICAM - 1 和 TGF - β等促 PF 因子表达, 从而调控从肺泡炎到 PF 的病理进程。
[37]

炎症性疾病, 小气道和肺实质的慢性炎症是 COPD 率均较高
[ 26]

NF - κ B p65 的高表达和胶原含量增多,乙酰基 - 丝 后均有所降低, 提示 AcSDKP 可能会通过增加 Iκ B κ B 活化则有望成为治疗 PF 的重要靶点。 的稳定性来抑制 NF -κ B p65 活性, 进而影响肺泡

研 究 发 现, 在 硅 肺 模 型 大 鼠 肺 组 织 中

的基本病理学特征,其发病机制复杂,发病率及死亡 中起重要作用,NF - κ B 可调控多种炎症因子如IL - 吸烟是目前公认的导致 COPD 最常见危险因 [29 - 30] 。 有研究显示 , 轻度吸烟或者被动吸烟 。 目前研究
[27]

氨酰 - 天门冬酰 - 赖氨酰 - 脯氨酸( AcSDKP) 干预 炎与硅 PF 的进展。 因此, 如能通过药物拮抗 NF - 3. 4  NF - κ B 与其他肺部疾病 另外,NF - κ B 在哮喘、肺癌中的作用也已经被

6 加速炎症反应,参与 COPD 发病发展过程。 素
[28]

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中国急救医学 2015 年 3 月第 35 卷第 3 期   Chin J Crit Care Med ,Mar. 2015,Vol. 35, No. 3 HEDGE , a 20 -HETE mimetic , on lipopolysaccharide -induced changes in MyD88 / TAK1 / IKKβ / Iκ B -α / NF -κ B pathway and circulating miR - 150, miR - 223, and miR - 297 levels in a rat

广泛研究。 哮喘是多种炎症细胞及其多种细胞因子 相互趋化、激活形成互联网似的多种复杂的反应交 错导致的气道炎症反应,在患病成人及儿童的外周 血单核细胞中 NF - κ B p65 及 IKKβ水平均显著提 高,在基因缺陷过敏性哮喘模型中,NF - κ B 也扮演 [38 - 39] 重要角色 。 因此,NF - κ B 信号通路的激活在 哮喘发病机制中发挥重要作用。 NF - κ B 本身就参 与炎症反应及肿瘤的发生发展过程中, 肺癌是一种 炎症性肿瘤过程, NF -κ B 在非小细胞中的异常高 表达提示其可能促进了肿瘤细胞的增长
[ 40]

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综上所述,NF - κ B 信号通路作为肺部免疫、 炎 症肿瘤性疾病形成、 发展过程中不可或缺的一条转 导通路,介导了肺内多种细胞因子、趋化因子、 蛋白 酶的基因转录过程,对 ALI、COPD、PF、哮喘、肺癌等 高发病率的炎症疾病有重要的调控作用,因此NF - κ B 能够成为肺部炎症疾病治疗的一个关键靶点,为 研发新的针对性治疗药物提供了具体方向, 具有重 要的研究意义。

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专家笔谈   中国 “ 急救 ” 今论 ( 系列 ) 之八 ( 终 )

建国以来两次特大地震的医疗救援简溯
陈晓松, 吕传柱
作者单位 :570102  海南 海口 ,海南医学院急诊医学教研室 ( 陈晓松 ) ;571199  海南 海口 ,海南医学院 ( 吕传柱 ) 作者简介 : 陈晓松 (1960 - ) ,男 ,主任医师 ,教授 ,硕士生导师 。

  [ 关键词] 院前急救; 院前急救医疗体系( EMSS); 医疗救援; 震灾 doi:10. 3969 / j. issn. 1002 - 1949. 2015. 03. 024

  中国是全球范围灾害频发的国家之一, 建国以 来,我国经历了严重的旱灾、 水灾、 风灾、 震灾、 疫灾 等多种灾害的不断侵袭。 面对历次突发重大灾害事 件,医疗救援是抗灾救灾中不可或缺的重要环节。 每遇大灾,现场都会出现急救急诊人员的勇敢身影, 他们留下了不少可歌可泣的医救事迹。 现仅以建国 后唐山、汶川两大地震巨灾的医疗救援为例,进行简 要回顾及梳理,以管窥当今中国急救的体系变化与 总体发展。
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1  我国地震灾害的现实 地震以其突发性、破坏性、复杂性和难以预测等 特性被称为 “ 群灾之首 ”
[ 1]

。 我国地震灾害严重是

一个基本“ 国情”,全球范围内仅 7 级以上的大陆地 震约 35% 发生在中国;20 世纪全球因地震死亡的 120 万人中, 我国占 59 万
[2]

。 在中国这一震灾频

发、人口众多的大国, 针对每一次大地震的救援, 其 紧急程度、涉及人数和覆盖广度、社会参与和军民投 入力度 , 均不亚于一场 “ 大战役”
[1]

。 因此, 防震救

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[ 收稿日期 :2014 - 11 - 16] [ 本文编辑 :陈娜 ]


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