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全基因组关联分析 GWAS


——现状与展望‖ ‖攻克阿尔茨海默氏症专题—
在 SORL1 基 因 中 确 定 了 好 几 个 与 疾 病 有 关 的

SNPs 。 他说 :“ 很多人对此持怀疑态度 , 因为它是一
种候选基因 , 但在最近的一些 GWAS 研究中获得了 支持 。 ” 相关证据也支持了 SORL1 的作用 — —— 在蛋 白质产生水平较低的小鼠中 , 其大脑中积聚的 β 淀 粉样蛋白也更多 。 蒙 蒂 尼 研 究 小 组 在 血 液 或 脑 脊 液 ( CFS ) 中 寻 找可能预示老年痴呆症发病的生理指标时, 发现 了另一个候选因子, 即脑源性神经营养因子与其 他多种神经系统疾病有关, 而这种蛋白质水平被 证明是预测阿尔茨海默氏症的一种强有力的指 标 。 然 而 ,关 于 这 种 基 因 变 异 的 致 病 作 用 还 没 有 明 确 的 证 据 。 蒙 蒂 尼 说 :“ 在 我 们 的 观 察 中 还 找 不 到 这其中的联系, 但我们也还没有对这整个基因进 行测序。 ”

·生物百科·

全基因组关联分析(GWAS)

全 基 因 组 关 联 分 析 (Genome-wide Asso-

ciation Study ,GWAS ) 是一种对全基因组范
围 内 的 常 见 遗 传 变 异 (单 核 苷 酸 多 态 性 和 拷 贝 数 ) 基因总体关联分析的方法 — —— 在全基因组范 围内进行整体研究 , 能够一次性对疾病进行轮廓 性概览 , 适用于复杂疾病的研究 。 在全基因组层 面上 , 开展多中心 、 大样本 、 反复验证的基因与疾 病的关联研 究 , 可 以 全 面 揭 示 疾 病 发 生 、 发 展 与 治疗相关的遗传基因 。 进行 GWAS 的前提是 : 基因组测序工作的完 成 、 基于序列变异 -SNP 单体型图谱 构 建 和 高 通 量基因分型技术的迅猛发展 。 优 势 :1. 高 通 量 — —— 一 次 可 以 监 测 成 百 上 千 个 SNPs ;2. 不 只 局 限 于 “ 候 选 基 因 ”, 基 因 可 以是 “ 未知 ” 的 ;3.GWAS 研究不再需要在研究之 前构建任何假设 。

有待实验科学家阐明机制
阿尔茨海默氏症风险的 最 后 一 个 组 成 部 分 , 可 能源自于遗传易感性与一生中积累起来的生理损 害之间的相互作用 。 蒙蒂尼说 :“ 对于一种与老龄化 密切相关的疾病来说 , 我们的生活环境和我们 的 人 生经历 , 都将成为重要的影响因素 。 ” 例如 , 糖尿病和中风可 导 致 生 产 高 活 性 的 化 合 物 , 这种被称为自由基的化合物反过来对脂肪 、 蛋 白质和核酸诱导产生一些有毒的化学变化 , 这 种 氧 化应激现象似乎是阿尔茨海默氏症患者大脑中的 一种普遍特征, 其结果是有可能损害或杀死神经 元 。 蒙 蒂 尼 说 :“ 这 是 人 体 老 化 的 一 个 正 常 组 成 部 分 ,但 对 于 阿 尔 茨 海 默 氏 症 患 者 来 说 ,自 由 基 会 给 他们造成更严重的损害 。 ” 作为细胞能量之源 的 线 粒 体 ,通 常 对 氧 化 应 激 起 着 调 控 作 用 ,几 项 研 究 正 在对此作出评估 , 以确 定 线 粒 体 DNA 是 否 也 包 含 了阿尔茨海默氏症的危险因子 。 在了解环境因素对疾病 的 影 响 方 面 , 遗 传 学 家 面临着同样巨大的挑战。 首先是数据的获得和分 析 , 然后还要构建出对诊断和治疗有意义的理 论 假 设 , 这些都费时费力且代价高昂 。 “ 遗传学有可能定 义 某 种 相 关 性 , 但 却 无 法 确 定 其 机 制 ,” 蒙 蒂 尼 说 , “ 现在是需要实验科学家去努力弄明白这类机 制 的 时候了 。 ”

GWAS 为 全 面 系 统 研 究 复 杂 疾 病 的 遗 传 因
素掀开了新的一页 , 为我们了解人类复杂疾病的 发病机制提供了更多的线索 。 目前 , 科学家已经 在阿尔茨海默氏症 、 乳 腺 癌 、 糖 尿 病 、 冠 心 病 、 肺 癌 、 前列腺癌 、 肥胖 、 胃癌等一系列复杂疾病中进 行了 GWAS 并找到疾病相关的易感基因 。 由于形状与基因组之间的关系受很多种因 素的作用 , 因此 , 目前 GWAS 面临着一些问题 , 如 获得的结果似是而非 , 不能完全解释某些病因等 等 。 但作为一种趋势 , 随着表观遗传图谱 、 蛋白表 达谱以及生理学等学科综合推进 , 作为一种综合 性的分析方法 ,GWAS 必将 迎 来 一 个 更 广 阔 的 发 展空间 。

[ 资料来源 :Nature][ 责任编辑 : 则 鸣 ]
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世界科学 2011.9


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