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ProGRP临床价值PPT


July 2013

胃泌素释放肽前体(ProGRP)

肺癌新型标志物,改善肺癌管理

14 May 2014

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内容

肺癌诊疗现状与挑战 肺癌标志物 新型标志物ProGRP

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肺癌-全球性死亡率高的疾病

?

过去几十年成为最常见的恶性肿瘤

?
? ? ? ?

占所有新发恶性肿瘤的12.7%
恶性肿瘤最常见的死亡原因,138万人死于肺癌(占所 有死亡人数的18.2%) 多数肺癌发生在发展中国家 (55%) 高致死率 (死亡率/发病率=0.86) 并且在发达国家和发 展中国家差异不大 吸烟是最主要的风险因素:83%肺癌来自吸烟人群或既 往吸烟人群

estimated age-standardized incidence rate per 100.000

source: - Globocan database 2008 - World smoking facts: http://www.inforesearchlab.com/internationalsmokingfacts.chtml

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肺癌

肺癌的诊断、分期、鉴别诊断以及监测
非侵袭性
? ? 体格检查和病史,包括吸烟情况 实验室检验: - 血液学检查 - 肝肾功能评估 - 离子水平 (钠,钙) - 尿酸,碱性磷酸酶和LDH和肿瘤标志物 痰细胞学检查 骨扫描 如果存在骨痛,血钙和碱性磷酸酶升高 影像学检查 - 胸片 X-ray - 胸部,腹部CT扫描
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侵袭性

?

细针穿刺细胞学检查 CT或超声引导下 ? 通过免疫组化的方法检查

?

? ? ?

支气管镜 ? 检查大的气管和气道异常部位 ? 免疫组化的方法 进行组织活检

肺癌的组织学分型

不同的分型治疗方案不同

?
小细胞肺癌(Small cell lung cancer,) (SCLC): ~ 15 - 20% 非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer) (NSCLC): ~ 85%

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SCLC和NSCLC的比较
SCLC ? ? ? 20-25%肺癌 ?与吸烟明确相关 肺部神经内分泌病变 快速和侵袭性生长 ? 组织学分类 鳞癌 (20%) 来源于气道上皮细胞 腺癌 (30-40%) 来源于分泌粘液的细胞

NSCLC
? ? 80%的肺癌 ?与吸烟明确相关 早期,局限期NSCLC可通过手术成功切除,中晚期 可通过化疗治疗

?
? ? ?

广泛性坏死和淋巴结转移常见
小的和散在肿瘤病灶,影像学难以f发现 一般只采取化疗和放疗 肿瘤分期: ? 局限期 (局限在胸腔) ? 广泛期(扩展到胸腔外)

大细胞癌(10-15%) 细胞形态较大,圆形,肿 瘤超过 2.5 – 4 cm
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肺癌诊断面临的挑战 NSCLC和SCLC的鉴别诊断非常重要但存在局限性

? 肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊 断
? NSCLC和SCLC通常通过活检进行鉴别诊断,但并 非所有的患者均可进行活检 - 致死性 - 不稳定的临床状况 - 非局限性的肿瘤 - 错误的活检

? 痰细胞学检查 ? 超过15%错误判断
? 选择合适的治疗方案
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肺癌诊断的挑战

诊断方法的敏感性很大程度上依赖样本采集的方法和肿瘤的部 位
痰细胞学检查 敏感性 66% 气管镜检查 78-88% 细针穿刺活检 88-91%

主要意义

取决于肿块的 适合中央型的肺 部位. 中央型 主要适合外周型的 癌 的诊断敏感性 肺癌 升高

source: D. Morgensztern, Lung cancer: A clinical guide. Published by Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

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肺癌的诊疗流程 1st 线患者: 肿瘤标志物是活检和影像学检查的有力补充
存在影像 学疑似占 位 肿瘤专科医院 呼吸系统症状检查
存在症状的患者

CT 呼吸科/胸外科 实验室检查:包括肿瘤标志物项目 ? CEA (腺癌) ? NSE (神经内分泌肿瘤和SCLC) ? CYFRA21-1 (大细胞癌和鳞癌) ? SCC (鳞癌) ? ProGRP (SCLC) 活检 NSCLC SCLC
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早期患者手术 放疗和化疗

确诊和 分期

肺癌的诊疗流程 1st 线肺癌患者中国诊疗指南

Zhi et al. J Thorac Dis 2011, 4, 88-101

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肺癌的诊疗流程

肿瘤标志物是疗效监测的有效工具

疗效评估 NSCLC ? I/II期: 每3-6月 ? III期: 每3个月 ? IV期: 每4-6周
接受治疗的 肺癌患者 SCLC (多数为广泛期) 每4-6周

治疗是否 有效?

source: Oral communication by a Cancer Center participating in the Roche MCE study
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肺癌的诊疗流程 2nd 线肺癌患者: 肿瘤标志物辅助是否需要改变治疗方案

治疗无效的患者 ? NSCLC:由于再分化为神经内分 泌肿瘤发生了耐药
? SCLC: 治疗期间转化成内分泌 肿瘤或混合型肿瘤

NSE, ProGRP

更换治疗方案 是必要的

CEA, CYFRA

判断是否需要更换治疗方案,组织学信息是必要的 血清学肿瘤标志物检测方便、快速、费用低,与活 检相比对患者创伤较小

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CYFRA21-1和NSE是肺癌目前常用的标志物
CYFRA21-1 生理和生化特性 ? 细胞骨架蛋白 ? 细胞角蛋白片段-19 (CYFRA 21-1) ? 形成上皮性中间丝的亚单位 NSE ? 糖酵解神经元特异性烯醇化酶的 同工酶 ? 由α , β 和γ 亚单位形成不同结 构的二聚体

生物学功能

? 保证上皮细胞的稳定性 ? 细胞内信号转导 ? 肺癌患者常释放入血 (特别在 NSCLC)

? 参与葡萄糖代谢的酶

肺部疾病的意义

? 神经元和神经内分泌细胞内可检 测到高水平 ? 以及上述细胞来源的肿瘤如SCLC 和神经母细胞瘤

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肺癌的肿瘤标志物 NSCLC的标志物:CYFRA21-1
病理生理功能 NSCLC经常释放入血

诊断 CYFRA21-1 监测

肺部不明结节且CYFRA> 30 ng/mL,原发性NSCLC的可 能性非常高

治疗有效的患者,血清CYFRA快速下降

预后

治疗后仍为高水平提示疾病进展或预后不良

source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. ? Roche 2011 and references cited therein

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肺癌的肿瘤标志物 SCLC的标志物: NSE
病理生理 神经元,神经内分泌组织和SCLC存在高浓度表达

诊断 NSE 监测

血清高水平 (> 100 ng/mL) + 肺部疑似肿块提示 SCLC高度可能

NSE可用于判断化疗的疗效

预后

NSE是提示疗效和生存的独立预后因子

source: Molina R. et al. Clinical value of tumor markers - Current status and future prospects III. ? Roche 2011 and references cited therein

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肺癌的肿瘤标志物 ProGRP是SCLC的重要标志物
病理生理功能

诊断 ProGRP

监测

?
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...继续关注

预后

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GRP 和ProGRP GRP对胃肠和中枢神经系统发挥多种调节功能
? GRP = 胃泌素释放肽 ? 初始作为胃肠激素检测

? 迷走神经节后纤维释放GRP GRP的生理学功能:
? ? 刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩

?
?

促进细胞间的相互作用 ? 上皮细胞增殖、转移和细胞扩散中发挥重要作用
SCLC肺癌分泌 ?SCLC存在高浓度的GRP

?

? 但:稳定性差,半衰期短,难以检测
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ProGRP 发现里程碑

GRP在成人和胎儿肺组 织和SCLC中发现
(Yamaguchi et al.)

第一ELISA方法的 ProGRP上市
(Yamaguchi et al.)

GRP成为SCLC的标 志物

Elecsys ProGRP

1983

1989

1995

2013

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ProGRP 是GRP稳定的前体
未被识别的序列

PreproGRP
氨基酸链 带有信号肽的蛋白裂解产物

ProGRP
GRP稳定的前体
115, 118, 125 三个亚型

GRP
aa* 1
27

多个裂解产物

半衰期
血液中不稳定 ?t1/2 ~ 2 min

ProGRP Elecsys? ProGRP可用血清或血浆样本检测
* aa = amino acid
page 20 ? 2012 14Roche May 2014

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ProGRP生理学功能 SCLC高度表达和释放
ProGRP是什么? 哪里可以检测?
? ? ? 神经系统 胃肠道 呼吸系统

有何作用?
? ? 刺激释放胃泌素 呼吸道血管舒张

神经内分泌激素

ProGRP的释放: 小细胞肺癌显著升 高(SCLC)

ProGRP具有很好鉴别作用

正常上皮组织

良性肺疾病

上皮来源的 肿瘤组织

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ProGRP对SCLC诊断有很高的特异性 SCLC存在ProGRP显著释放和升高
ProGRP在各种肿瘤升高的频率
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

66

8

9

6

6 cervix

5

10
colorectal

9

7 hepatocell

7

4

8

8 renal cell

5

8 ENT-TU

cut-off ProGRP: 30 pg/mL

source: Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universit?t München – Grosshadern, 2010

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pancreatic

lung NSCLC

SCLC SCLC

breast

ProGRP与其他标志物的比较 ProGRP在SCLC敏感性最高,CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高

!

!
肺癌标志物SCLC和NSCLC的敏感性. 结果来自Molina et al. 2009等人的研究. Copied from a book from Molina R et al. ?Clinical value of tumormarkers – current status and future 14 May 2014 page 23 prospects“ (? Roche 2011)

ProGRP与其他标志物的比较 ProGRP与其他标志物相比ROC曲线下面积最大

source: Molina et al. Tumor Biol. 2008; 30, 121–129

ProGRP对肺癌的鉴别诊断价值最高
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ProGRP对肺癌的鉴别诊断

组织学分型的有效工具

为什么要检测ProGRP?
? ? 快速获得检测结果辅助患者开始治疗的准 备工作(术前,其他检测) 方法的确认,如果发生肿瘤标志物提示的 结果与病理医师诊断的病理类型不符时 ? ? 肺癌的治疗和预后与组织学类型关 系密切 病理医师需要对组织学结果进行确 认

source: Molina, R. 2009, EJCMO 1, 29- 32.

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ProGRP 对SCLC的治疗监测价值

反映治疗是否有效
如果治疗有效,ProGRP水平 显著下降, 如果治疗无效 ProGRP保持稳定或升高

source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 143– 148

ProGRP可以反映治疗期间疾病的病程,同时辅助选择合适的治疗方案!

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ProGRP 评估SCLC的复发

反映患者是否出现疾病的复发

复发的患者,ProGRP显著升高

ProGRP是复发监测敏感性最高的 标志物(74%)

source: Sunaga et al. Oncology 1999, 57, 143– 148

ProGRP可早期发现疾病的复发!
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ProGRP对SCLC的预后评估 SCLC独立的预后因子
SCLC的生存与治疗后ProGRP的水平存 在相关性

可对高危患者进行密切的监测!

source: Shibayama et al. Lung Cancer 2001, 32, 61–69

如果SCLC治疗后ProGRP升高,提示ProGRP是生存不佳的独立预后因子。

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ProGRP vs. NSE在SCLC鉴别诊断的作用 NSE是SCLC重要的标志物但也存在缺陷

NSE的局限性 ? 在局限期SCLC具有低敏感性 ? 神经内分泌肿瘤特异的肿瘤标志物,其他恶性肿瘤也可出现一场升高,10-15%的 NSCLC升高 ? 红细胞和血小板含有NSE ? 溶血易出现假阳性 ? 溶血的样本检测没有意义 ? 血清快速分离是必须的 ? 标本需快速储存在+4°C (短期储存,不能超过1h) 或 -30°C (长期储 存)

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source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein

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ProGRP vs. NSE在SCLC鉴别诊断的作用 ProGRP显著优于NSE
ProGRP的优势
500 ProGRP (pg/ml) NSE (ng/ ml)

Median Serumconc.

? 在正常人和SCLC人群存在较大 差异 ? 在SCLC的中位值显著高于NSE ?临床更容易进行决策

450 400
350 300 250 200 150 100 50 0 NSCLC SCLC

? 比NSE敏感性高,包括对局限期
? 溶血样本不会出现假阳性 ? 其他恶性肿瘤也有更高的特异 性

extended limited toausgebreitete auf Thorax beschr?nkt Erkrankung Thorax disease

Number of patients

472 96

175

79

source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein

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ProGRP vs. NSE在SCLC鉴别诊断的作用 ProGRP和NSE具有互补性

同时使用两个标志物 …

? 局限期敏感性增加约13% ? 广泛期的敏感性增加约15%
ProGRP不能替代NSE在SCLC的应用价值

source: Molina R. EJCMO 2009, 1, 25-32 and references cited therein

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肺癌的肿瘤标志物的临床意义 ProGRP作为SCLC的标志物
病理生理学
SCLC比其他正常组织或良性疾病释放显著升高

诊断

ProGRP在SCLC比在其他类型的肿瘤显著升高,与其他标志物相 比在SCLC具有最高的敏感性

ProGRP
监测
ProGRP的水平反映治疗疗效和疾病进展或消退

预后

ProGRP在SCLC治疗后水平升高是生存不佳的独立预后因素

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ProGRP

为SCLC提供更多临床指导价值
ProGRP是SCLC特异性的标 ProGRP用于肺癌的组织 志物,可辅助用于SCLC的早 学的鉴别诊断 期诊断 ProGRP单独或联合NSE有 助于SCLC治疗疗效的监测

为肺部结节判断是否为肺 癌提供早期信息

为是否进行手术,放疗/化 疗的快速决策提供依据

为是否需要更换治疗方案 的快速决策提供依据

* Key clinician messages incl. supporting references are also available as a separate document

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ProGRP目前的临床应用价值

小结
用于鉴别诊断 ? ? ? 肺部不明结节? 疑似支气管肺癌? SCLC的鉴别诊断?

治疗和复发的监测 ? 用于SCLC的监测 (以及神经内分泌肿瘤)

甲状腺髓样癌的标志物 ? 可与降钙素(Calcitonin)联合使用

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ProGRP, CYFRA21-1和NSE在肺癌的应用

联合应用提供更完整的信息
CYFRA21-1
? ? NSE ? ? ? ? SCLC的辅助诊断 敏感性低 溶血标本存在假阳性 不能用血浆样本 NSCLC最敏感的标志物 与组织学类型相关性低

唯有联合应用方可更清晰地了解肺癌的状 态

ProGRP ? ? ? ? SCLC的标志物 ProGRP和NSE具有互补性 联合应用可提升敏感性和特异性 可使用血清和血浆

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肺癌标志物的价值

改善肺癌管理的有效工具
辅助组织学诊断

为治疗方案的快速决策提供支持

治疗监测 判断治疗方案是否有效或是否需要更换治疗方案

患者监测,早期发现复发

减少医疗费用 降低死亡率

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肺癌标志物临床指南 NACB推荐ProGRP

source: Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 221–224

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肺癌标志物临床指南 NACB推荐
组织学 治疗前 治疗后和随访

未知

CYFRA 21-1, NSE, ProGRP, CEA CYFRA 21-1 和 CEA CYFRA 21-1 和 CEA (and SCC) CYFRA 21-1 和 CEA NSE 和 ProGRP

腺癌 鳞癌 大细胞癌 小细胞癌

术后:根据组织学结果选择标 志物 晚期肿瘤:选择首选的标志物 CYFRA 21-1和/或 CEA CYFRA 21-1和/或 CEA CYFRA 21-1和/或 CEA NSE 和/或 ProGRP

source: NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P) 14 May 2014 page 38

肺癌标志物临床指南 NACB推荐细则
1. 目前CYFRA 21-1, CEA, NSE, 和ProGRP不能用于肺癌的筛查 2. 依据组织学不同: ? CYFRA21-1, CEA, NSE和/或ProGRP: 初次治疗前是肺癌有效的标志物 ? 如术前缺少组织学结果,检测所有相关的标志物是必须的,用于判断优势标志物(通常表现为水平最 高的标志物) 3. 非手术患者,但缺少组织学结果 ? NSE和ProGRP: 水平升高高度提示 SCLC ? SCC升高: 提示鳞状细胞癌 4. 初治后无症状的肺癌患者的随访仍存争议, 然而连续检测合适的肿瘤标志物可有助于: ? 评估手术是否完全切除 ? 早期提示肿瘤复发 5. 反映全身性治疗的疗效,证明疾病进展 ? CEA 和CYFRA 21-1用于NSCLC ? NSE 和 ProGRP用于SCLC

6. 注意分析前因素是必须的. ? NSE: 样本应该在采血厚60分钟内分离,不能使用溶血的样本 ? CYFRA21-1: 应避免样本冻融后剧烈混匀
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Roche肿瘤标志物项目

更好的改善肿瘤患者的管理

prostate
PSA fPSA

CYFRA21-1 S100

NSE ProGRP

SCC*

breast
CEA CA15-3

CA15-3 CA72-4 HE4 CA125 CA19-9 TG Calcitonin AFP hCG+β Ferritin CEA fPSA PSA

liver AFP cervical CEA
SCC*

hs TG

germ cell
AFP hCG+?

thyroid

CEA Tg Calcitonin

skin
S100

colon
CA 19-9 CEA

lung

head and neck stomach
CA72-4 CEA CEA SCC*

ovarian
HE4 CA125 CA72-4

CEA CYFRA 21-1 NSE ProGRP SCC*

?2-microglobulin (CC)

lymphoma
* in development

pancreas
CA19-9

neuroblastoma
NSE

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Roche致力于肺癌的完整解决方案 ProGRP在患者管理具有重要的价值

Elecsys CEA Elecsys NSE Elecsys CYFRA Elecsys proGRP H&E stain (lung) antiCytokeratin 5/6 anti-p63 anti-TTF1 anti-Napsin A anti-SP 11 anti-NSE antiChromogranin A anti-CD56 anti-CEA

Elecsys NSE Elecsys CYFRA Elecsys proGRP antiCytokeratin 5/6 anti-p63 anti-TTF1 anti-Napsin A anti-SP 11 anti-NSE antiChromogranin A anti-CD56 anti-CEA cobas EGFR mutation test

Elecsys NSE Elecsys CYFRA Elecsys proGRP

cobas EGFR mutation test

Elecsys Elecsys Elecsys Elecsys

CEA NSE CYFRA proGRP

RPD RTD RMD

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Thank you for your attention
Roche Diagnostics International Ltd CH-6343 Rotkreuz Switzerland

COBAS, ELECSYS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche. All other trademarks are the property of their respective owners.
This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties.

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