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中药安全性评价的研究进展


学习中心编号:130 学习中心名称:大庆广播电视大学

西南大学网络与继续教育学院 毕 业 论 文 中药安全性评价的研究进展 学生姓名 宋 昊 学 号 W16101303313028 类 型 网络教育 专 业 药学本科 层 次 专升本 指导教师 伍小波 日 期 20170928


摘要 一、绪论 二、研究目的和意义 1、引起中药性安全性问题的分析 1、1 对中药存在认识偏差 1、2 中药自身存在的问题


1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 8 8 8 9 11 12

1、3 在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题 1、4 不合理用药 1、5 中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入 2、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析 3、新技术在中药安全性中的作用 3、1 代谢组学在中药安全性中的作用 3、2 数据挖掘在中药安全性评价中的应用 四、结论 参考文献 致谢

中药安全性评价的研究发展
摘 要

〔摘要〕 通过对近10年中药安全性问题的文献分析, 总结引起中药安全 性问题的主要原因、 中药安全性评价 的主要内容及其方法, 以及新技术在中 药安全性评价中的应用, 并提出解决中药安全性问题的建议, 为中药安全性 评 价的理论研究和标准体系的建立提供参考依据。 〔关键词〕 中药;安全性评价; 代谢组学; 数据挖掘

Review on Research of Safety Evaluation for Traditional Chinese Medicine LI Shuo1,2,LI Min1*,WEI Yi fang1,LI Chengyi2 (1. ChengduUniversitofTraditionalChineseMedicine,Cheng du 610075,China; 2.GansuCollegeofTraditionalChineseMedicine,Lanzhou730000 ,China) [ Abstract ] Through reviewing more than 37 papers

concerning safety of Traditional Chinese Medicine (TCM)in the recent 10 year,our article here covers;1) possible reasons contributed to theTCM safety issue;2)the major tasks in the evaluation of TCM safety;3) methodology and some new technique applied in TCM safety

evaluation.somesuggestions forsolving the TCMsafety, thus proposed in this article.This review can provide

information for the theoretical study on TCM safety,thus giving guidance to the establishment of TCM quality control system. [ Key words ] Traditional Chinese Medicine;safety

evaluation;Metabonomics;data mining Doi:10.13313/j.issn.1673-4890.2014.02.021

一、绪



近年来, 全球掀起回归自然热, 对传统医药的 需求和应用日益广泛, 中药的资源优势、 疗效优势 和预防保健优势也越来越被国内外认可。 与 此同时, 中药所引起的不良反应事件也在不断增多, 特别是 由比利时的 肾毒性事件、 新加坡的黄连素事件、 本的柴胡事件及国内发生的鱼腥草事 件、刺五加事 件等引发的关于中药安全性的争论也受到广泛的关 笔者就近 10年来关于中药安全性问题的研究进 行概述, 分析总结引起中药安全性 问题的主要原因、 中药安全性评价的主要内容及其方法, 并探讨了新 技 术在中药安全性评价中的应用, 为保证中药临床 用药的安全有效提供参 考。

二、研究目的和意义
我国是中药的发源地,几乎 人在一生中使用过中药。中药是 我国医疗保健体系的基本保障。中药学的现代化研究应充分利用 现代医学的研究成果,开展深入的中西医结合的基础研究、临床 研究和中药研究,尽快使中医药学在部分领域与当代科技发展同 步。现代中药产业应该被认为是现代医药产业的一个组成部分,

因此,中药产业的科技工业首先是必须充分利用西药分析方法、 西药的制造方法、西药的药效评价和西药适应范围的临床试验方 法;再次是在此基础上,认真分心中医药的特点,总结中药现代 产业的关键问题,创造性的研究并解决这些问题。中药药效作用 原理和安全性评价研究是制约现代中药产业国际化的瓶颈问题之 一,必须充分利用中西医结合研究成果,从实验研究和临床研究 两方面开展系统深入的探索。 1、引起中药性安全性问题的分析 1.1 对中药存在认识偏差 长期以来, 有相当一部分人认为 “中药是天然 绝对安全无 毒,无不良反应”; 另有人以为中药 “有病治病, 无病防病, 可 长期服用”。 因受这种片 面认识的误导, 部分人长期大量服用 中药, 导致发 生不良反应, 甚至引起中毒。 其实中药安全是 相对 与化学药比较,中药相对比较安全, 但中药的 安全不是绝 对的。 在中药学中, 有关 有狭义和广义之分,所谓狭义的 单 指药物对人体的伤害。广义的 包括两层含义, 其一是指药物的 总称, 即指凡药均可谓之为 中国现代中药 “毒药”;其二指药

物的偏性。 中医药学认为, 药物 之所以治疗疾病, 就在于它 具有某种或某些特定的、 有别于其他药物的偏性, 临床医生正 是取其偏性, 以祛除病邪、 调节脏腑的功能, 从而纠正阴阳之 盛 调整气血之紊乱,最终达到治疗目的。 因此, 应客观公正地 正确认识中药, 合理运用, 才能充分 发挥中药独特的治疗作用。

1.2 中药自身存在的问题。 中药自身存在的质量问题中药品种繁多, 由于本草记载沿袭 有误, 地区 用语、 使用习惯不同, 类同品、 代用品和民间用 药 不断出现; 使得中药的同名异物、 同物异名、 一药 多基原 等情况普遍存在, 有的来源于同属不同种, 有的甚至不同属或 不同科, 结果其化学成分、 药理 作用及临床疗效也不尽相同, 导致中药质量参差不 有些代用品或地方习用品有毒副作用。 有些 中药本身含有具有毒副作用的化学成分, 这些化学成分大多为生 物的次生代谢产物, 如生物 内酯类等;有些矿物类药 材含有汞 类、 铅类等化合物;还有一些成分 具有双重作用, 即在一定剂 量内是能产生药效的物 蒽醌类成分等; 另有一些成分是在体内代 谢过 程中产生了有毒成分, 如肝毒性成分千里光碱、 而中药中 病原性微生物也会导致药源性疾病的发生, 严重影响了中药的服 用安 1.3 在生产加工、贮存、 销售等过程中引起的质量问题 在中药材生产加工、贮存、 销售等过程中, 为缺乏专业知 识误采误种、采收加工不当、 炮制不 规范、 贮存条件不达标、 为了获利人为掺假等因素, 也影响了中药材的质量, 并最终影 响其疗效和安全 如在药材种植中滥用生长调节剂、产地加工 中 过量熏硫, 严重影响药材质量和安全性, 也损坏 了中药材的国 际声誉。 此外, 中药材在采收、 干燥、 储藏、 运输等环节也 较易受到微生物的严重污染而 影响其质量和安全性。

1.4 不合理用药 中医治疗疾病讲究辨证施治, 药物配伍讲究君 臣佐使, 用 药因人因地因时而异, 随症加减, 经常 会有同病异治、 异病 同治的情况。 在临床使用有毒 中药或含有毒性成分的中成药时, 剂量过大或疗程 过长, 极易引起药物积蓄中毒、 诱发种种不良 反 发生主要是因为用药过量,牛黄清心丸、朱砂 安神丸等含砷 化物具有致突变和致癌作用, 引起汞中毒症状,严重时可因全身 极度衰竭而死 此外,给药途径也是影响中药临床用药安全的 主 要环节。 例如双黄连制剂, 由金银花、 黄芩、 翘经提取制成, 其各种口服制剂和外用制剂都比较 安全, 很少有不良反应的报 道; 而其水针剂或粉针 在注射给药时则有部分患者出现头晕、 过敏性 休克和过敏性肺炎等不良反应。 究其原因, 除了个 别 患者的过敏体质外, 主要是药物纯度不够, 含有 少量杂质所致, 中药尤其是复方制剂, 含有许 多大分子物质, 经静脉输入后, 未 除尽的半抗原物 质有可能与血浆蛋白结合, 从而导致过敏性反 应增 因此, 临床上应结合药物特性, 根据患者病情 的轻重缓急, 适当选用中药及制剂, 确定适宜的剂 量及疗程, 防止因药物蓄 积中毒而造成对人体的伤。 1.5 中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入 目前中药及其制剂不良反应的临床和实验研究还不够深入, 对中药不良反应的化学成分及其作用 机制、 有毒成分、 毒性机 制等方面还不够明确, 响了中药不良反应的防治。临床对于治疗

量与中毒 量之间的关系、 急性中毒的剂量、 慢性中毒的主要 症 状及靶器官, 中毒机理和解救的方法等还没有系 统的评价指标, 不能为临床用药的安全性监护和药 物的毒性防治提供可靠依据
〔12-16〕

此外, 由于中药 成分复杂多样, 往往作用于多靶点、 多

环节, 部分 中药量效关系不明确,而且具有双向调节作用,如 川芎小剂量时可引起子宫收缩, 兴奋心脏; 量时则抑制心脏, 扩张血管, 降低血压。 因此, 多中药及其制剂不适合简单的量 效关系评价方法,需要针对其特殊性, 进行不良反应的临床和实 验研究。 2、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析 中药的有害物质是影响其安全性的重要因素, 有害物质包括 内源性有害物质和外源性有害物质两 大类 其中内源性有害物质 是指中药本身所含有的具有毒副作用的化学成分, 而外源性有害 物质主 要包括残留的农药、 重金属及有害元素、 黄曲霉毒 二 氧化硫等,这些有害物质主要来自于药材种 中国现代中药 ,采

收、加工、 储藏、 运输等环节以及饮片加工 炮制、 中成药制 剂生产过程中污染, 也与植物本身 的遗传性和对某些有害物质 的富集能力等有关。 学成分分析等方法进行检测,对其制定限量 标准, 以保证临床用药的安全有效。 常见外源性有害物质 的种 类和检测方法。 中药中外源性有害物质的种类及检测方法检测指 标 供试品前处理技术 测定方法 举例 有机 农药 有机磷农药 ( 敌敌畏、 乐果)有机氯农药、 拟除虫菊酯类氨基甲酸酯 固

相萃取法、 微萃取技术、微波辅助萃取技、免疫亲和色 谱技术、 凝胶渗透 色谱技术, 毛细管气相色谱法、 红外光谱法, ) 金银花、 复方丹参片中有机磷农药残留量的 测定 , 气相色谱法, 、 毛细 管气 相色谱法, 甘草、 人参、 西洋参、 三七、 黄芪、 丹参、 芍药等药材中有机氯农药残留量的 测定 , 气相色谱法, ) 浙贝 母中百菌清的测定
〔24〕

高效液相色谱法, 党参、 黄芪、 三七、
〔25〕

白芍、 西洋参等药材中 灭幼脲残留量的测定

毛细管气相

色谱法, 浙贝母、 党参、 黄芪等药材中拟除虫菊酯类 农药残 留量的测定
〔26〕

气相色谱法 ( GC) 、 毛细管气 相色谱法 (C
〔27〕

GC) 黄芪等药材中氨基甲酸酯农药残留量的 测定

黄曲

霉 毒素 薄层色谱法(TLC) 、免疫亲和 柱荧光光度法、 液相 色谱法 (HPLC) 神曲及其制剂、 麻黄、 大黄、 女贞子等 药材 中黄曲霉毒素的检测 重金属 (Hg) 、铜(Cu) 干灰化 法、 湿法消化 比色法,原子吸收 分光光度法(AAS) 、 原子 荧光 , 、示差脉冲阳极溶出 伏安法、 电感耦合等离子发射 光谱 法, 甘草、 黄芪、 丹参、 白芍、 西洋参、 金银 阿胶、大黄、 当归、 党参、 灵芝等药材 中重金属的检测 有害元素 砷 (As) 相微萃取技术, 超临界流体萃取技 (SFE) 、微波辅助萃取技 术(MAE) 二乙基二硫代氨基甲酸银比色法( AgDDC) 、 原子 吸收法(AAS) 、 电感耦合等离 子发射光谱法( ICP AES) 、 中子活化分析法(NAA) 石膏药材、 牛黄消炎片、 龙胆泻肝片中砷盐 的检测 二氧化硫 SO 酸蒸馏碘滴定法、离

子色谱法,白芷、 党参、 半夏等药材中二氧化硫残留量 的测定 3、新技术在中药安全性中的作用。 3.1 代谢组学在中药安全性评价中的应用 代谢组学是以生物体内低分子质量物质的动态 规律变化来 表征生物体的生理病理变化趋势, 终还原相关联的生物事件以揭 示生物体的生理病理变化实质和机制的一种全新的组学技术。 随 着基于 核磁共振、 质谱以及化学计量学软件的代谢组学分 析技 术平台的不断发展, 代谢组学技术为中药毒性 和安全性研究提 供了崭新的和强有力的技术手段, 并得到了广泛应用, 如发现 毒性物质、 探讨毒性机 美国食品和药品管理局(FDA)已启 动了 开展植物药安全性和药物毒性评价的代谢组学研究 计划; 荷兰还专门成立了针对中药的代谢组学研究 中心, 对药物的安 全性进行评价。 近年来, 国内也 已开展了对中药安全性评价的 代谢组学的研究。 究表明,代谢组学技术的结果与传统毒理学评 价方 法(临床生化及组织病理学检查) 进行比较后发现, 两者 具有很大的相关性, 而代谢组学结果比后者更 加敏锐, 可反映 出中、 低剂量下的毒性效应。 此外, 代谢组学可从整体的角度 对中药的剂量 毒性关系和毒性机制进行系统的阐释; 且通过与 经典的分子 生物学手段相结合, 达到对中药毒性进行整体。 3.2 数据挖掘在中药安全性评价中的应用 数据挖掘是一种借助于计算机技术和信息技术 的发现、 推 理和思维过程, 具有自动预测趋势和行 中国现代中药类与概念

描述、偏差检测等 功能, 通过这些功能, 可实现将数据提升为 有价值 的知识, 是分析大量非量化非线性数据的有力工具。 目 前, 数据挖掘已用于中药不良反应监测和中药安 全性影响因素 研究, 主要包括药物因素、 中药制剂、 中药剂量与毒副作用、 多因素关联等方面的研采用数据挖掘技术进行双黄 连注射剂的 不良反应研究, 并与传统频数法进行对 照评价, 结果表明, 当 探索预警信号的时间趋势时, 选用在对益中药不良反应影响因素 的研究中,运用关联规则, 对其影响因素进行分析, 表明数据 挖掘关联规则应 用于中药安全性影响因素研究的可行性。

四、结



中药的安全性关系到患者及保健人群的生命安 同时也是保 证中药的长远发展和国际化的关键问题。 建议从以下几方面进一 步加强和完善中药安 全性问题研究工作。 在中医药理论指导下, 紧密结合现代科学技术, 进一步规 范中药安全性评价方法, 完善安全性评价 标准及体系, 并以立 法的形式加大中药安全性评价 规范执行的力度, 使其常态化。 在中药新药的研制环节, 严格按照 《药品非临 床安全性研究质 量管理规范》 《药品临床研究质量管理规范》的标准, 切实加强临床 前实验研究和临床人体试验研究。 在新药的审 批环节, 应对上述研究相关环节中 的内容、 数据等进行严格审 核;

在新药批准上市后 的不良反应监测阶段建立相应的监察机构 和法规制 以保证中药新药的安全有效。加强中药注射剂制备工 艺、 辅料配比等研究工 制定高效、统一的原辅料质控标准, 并 严格按照进行非临床安全性评价和临床安全性 评价。 上市后药品的再评价工作, 以保证中药 注射剂的安全有效。 中药超微饮片作为近年来发展迅速的新型饮片, 因便于患者携 带、 服用而受到推崇和关注, 但其与 中药汤剂的药效作用和安 全性问题也一直存在争议, 需要在加工工艺研究、 产品粒度检 测、 专属性鉴别 以及质量评价指标确立和定量方法等方面进行 大量 研究并制定规范标准, 以保证中药超微饮片的临床 效果和 用药安全。 严格按照国家药品不良反应监测中心安排部署 《全 国药品不良反应重点监测工作方案》的具体 分工和要求, 加强 对医院不良反应病例的监测, 时对数据进行汇总、分析、 评价、 上报及反馈, 药品安全监管和合理用药提供科学依据。同时各级 药品监管部门应进一步加大监察力度, 完善各项工 作体系, 切 实做好中药安全性保障工作。 代谢组学、 数据挖掘等新技术在 中药安全性评 价中具有良好的应用前景, 但还需要与中药药性、 药理、 毒理、 药物流行病学等研究工作结合协同, 并探索中药 不良反应及其安全性评价的理论依据、 作用机制等核心问题, 构 建相关数据库和网络系统, 为解决中药安全性问题提供技术保 障。

参考文献
1、 2、 3、 4、 5、 6、 王孝敏 王丽对中药安全性问题的思考,时珍国药 2005。 卫营方中药鉴定学,上海科学技术出版社 徐刚张冰中药发病药源性影响,中医药信息 张学顺要重性中药安全性研究,药物区警戒 2005 周志锦浅议中药 病理学研究





本课题在选题及研究过程中得到老师的指导,在老师多次询问研究进程,并 为我指点迷津,帮助我开拓研究思路,精心点拨,热忱鼓励。老师一丝不苟的作 风,严谨求实的态度,踏踏实实的精神,在此教导我也要认真对待工作,在工作 中要像老师一样, 对老师的感激之情是无法用言语表达。同时我也要在此感谢各 位老师对我的教育培养,还有您们细心指导我的学习与研究,在此,我要向诸位 老师深深地鞠上一躬


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