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粒细胞集落刺激因子及其受体在肺癌中表达与作用的研究进展_图文

?812?

肿瘤2009年8月第29卷第8期Tumor V01.29,No.8,August,2009

DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2009.08.024

Review?综



粒细胞集落刺激因子及其受体在肺癌中表达与作用的研究进展
杨敏,胡春宏
(中南大学附属湘雅二医院肿瘤科,长沙410011) [摘要] 粒细胞集落刺激因子(granulocyte
colony—stimulating

factor,G-CSF)被广泛应用于治疗肿瘤放、化疗所致的白细胞减

少。研究发现,多种实体肿瘤中有G?CSF及粒细胞集落刺激因子受体(G—CSF receptor,G.CSFR)的表达,且G-CSF可通过 G-CSF/G—CSFR的自分泌/旁分泌通路与环氧化酶通路等影响肿瘤细胞增殖、凋亡和微血管形成,但其确切机制尚需要进一步 研究。本文就G?CSF及G-CSFR在肺癌中的表达及其作用机制的研究进展作综述。 【关键词】 肺肿瘤;粒细胞集落刺激因子;受体,集落刺激因子
R734.2

[中图分类号]

[文献标志码]



[文章编号】

1000.7431(2009)08-0812-04 中性粒细胞计数具有相关性,同时年龄<60岁的肺癌患者 G-CSF水平显著高于健康人群及年龄>60岁的肺癌患者。 此外还有报道,肺癌患者手术后血清中G?CSF的水平较术 前明显下降。 检测发现,能产生G—CSF的肺癌细胞株有鳞癌细胞株 (如OKa—C—l和KSNY)、腺癌细胞株(如LCAM)和大细胞肺 癌细胞株(如MI--4和Y—ML-1)。但同时也发现,大量的细胞 株不产生G-CSF,如A549、LA?1、PC.9、NCI一1423、LLCS、 KLN205、H128和H69等。这可能与肿瘤坏死因子(tumor
necrosis

粒细胞集落刺激因子(granulocyte

colony—stimulating fae—

Ior,G.CSF)是一种多肽链的粒细胞生长因子。1986年其基因 克隆成功。临床上应用的蕈组人G—CSF(recombinant
human

G-CSF,rHuG-CSF)主要用于预防或治疗化疗引起的粒细胞 减少症。G—CSF与骨髓造血细胞表面特异性的膜受体即粒 细胞集落刺激因子受体(G.CSF receptor,G-CSFR)结合后, 可促进粒细胞增殖和分化,同时抑制髓系祖细胞凋亡而增进 粒细胞的生成。G-CSFR主要表达在造血干细胞、髓祖细胞 和成熟粒细胞表面。然而,有研究表明G-CSF及G—CSFR在 多种恶性实体肿瘤组织中也有表达,如原发性支气管肺癌 (以下简称肺癌)、肝癌、胸膜间皮瘤、膀胱癌和直肠癌等,其 可能通过促进细胞增殖、抗凋亡或诱导血管形成作用参与肿 瘤的发生和发展等过程。这与目前临床应用G-CSF作为肿 瘤治疗的重要辅助用药相矛盾’。“。肺癌是最常见的恶性肿 瘤之一,2005年我国肺癌患者超过100万。本文就G—CSF 及G—CSFR在肺癌组织及细胞中的表达及与作用相关的基 础研究和临床观察进行综述。


factor,TNF)、IL_l、脂多糖(1ipopolysaceharide,LPS)

和GM.CSF能诱导G-CSF的产生,与瘤细胞内源性转录因子 作用于G-CSF基因启动子有关。前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)可抑制其产生,而环磷酰胺对G—CSF的产生没有 影响。 G.CSFR是促红细胞生成素受体超家族(erythropoietin
receptor

supeffamily,ERS)成员之一,除造血细胞中有不同密

度的G.CSFR存在外,多项研究报道了在肺癌细胞株和肺癌 组织中均有G-CSFR的表达(如肺癌细胞株PC-9、MI-4、 OKa.C—l、LCAM、H128和H69)。大部分肺癌细胞可能通过

G?CSF及G-CSFR在肺癌组织和细胞中的表达 1977年Asono等H 3报道了肺癌组织能产生G-CSF。综合

自分泌或旁分泌生长刺激G—CSF/G—CSFR环路。同时也有 研究报道,LA?1、A549等细胞株虽不表达G—CSFR,但经外源 性G-CSF作用后其增殖或凋亡仍受影响,所以可能存在另外 的途径,如环氧化酶-2(cycloxygenase?2,COX-2)途径和蛋白 激酶C(protein
kinase

文献目前已有40余例临床病例报道,其中大部分为鳞状细 胞癌和大细胞癌。大多数健康人血清中含有G—CSF,但其基 础水平很低,一般<20 ps/mL。Kaira等j。曾报道了1例73 岁分化差的肺癌患者,其血清中G—CSF的含量为372
pg/

mL,病情进展迅速,尸检时发现肺癌病理标本中有G-CSF基 因的表达;Kasuga等。E报道的一例大细胞肺癌患者的血清 中的G-CSF水平,发现其超过1
000

C,PKC)途径等’74…。

2外源性G-CSF对肺癌细胞生长的体外实验 为了研究G-CSF对肺癌生长的影响,许多研究者进行 了肺癌细胞株体外培养,以研究G-CSF对其增殖的影响。 这些实验提示,G?CSF具有促进肿瘤细胞增殖及抗凋亡的作

pg/mL。此外另有报道

在肺腺癌、肺恶性纤维组织细胞瘤患者中出现很高的G-CSF 表达。Katsumata等旧。还发现大细胞肺癌中G.CSF、粒一巨噬 细胞集落刺激因子(granulocyte?macrophage
colony—stimulating

factor,GM-CSF)和白细胞介素-6(interlukin-6,IL-6)水平均显 著高于其他类型的肺癌,且G.CSF的表达与白细胞计数和

用。外源性G?CSF干预能促进多种肺癌细胞株生长或抑制 其凋亡。如Pc-9、MI-4、OKa.C.1、LCAM、A549和LA-1细胞 等。 Uemura等…研究发现,肺癌细胞株OKa.C-l和M14均

Correspondenc to:HU

Chun-hong(胡春宏)

能持续性产生G-CSF并表达G—CSFR,在添加不同浓度的 G.CSF培养后,细胞增殖较对照组明显增强,且这种增强作

E—mail:huchunh5829@yahoo.corn.cll

万方数据

第8期.杨敏,等.粒细胞集落刺激因子及其受体在肺癌中表达与作用的研究进展

?813?

用与G—CSF浓度相关;研究者认为,旁分泌通路G—CSF/G? CSFR是主要的作用机制。提出了高表达G—CSFR的肿瘤可能 经外源性或内源性G.CSF作用后促进了肿瘤的生长和疾病 的进展。 Uemum等c81研究了G.CSF对3种肺癌细胞株(A549、 PC-9和LA.1)生长的影响及其作用机制,发现这3种细胞株 均不产生G.CSF,只有PC-9细胞表达G-CSFR;G-CSF对3种 细胞株的增殖均无影响,但可抑制其凋亡,呈剂量依赖性。 而抗G-CSF抗体对它们的增殖及凋亡均无明显影响;提示 G.CSF作用机制可能与自分泌无关,可能与COX-2相关,并 继续开展研究,发现G.CSF可促进LA-1、PC-9细胞中COX-2 的表达,抑制A549细胞中COX-2的表达,而COX-2抑制剂 NS-398对细胞株增殖无影响,但是呈剂量依赖性地促进 LA.1和PC-9细胞的凋亡,抑制A549细胞的凋亡,提示 G.CSF作用机制与COX-2相关。因COX-2与肿瘤有高度的 相关性,虽其在肿瘤发生中的作用机制尚不清楚。但是实验 已证实,COX-2在细胞周期调控、免疫抑制、细胞凋亡、促进 肿瘤血管形成以及促进肿瘤浸润转移等方面均与肿瘤相关。 Pei等…o研究发现,G.CSF对PC-9细胞株的增殖无影 响,但是可抑制其凋亡,且发现G.CSF呈剂量依赖性促进该 细胞株尿激酶型纤溶酶原激活剂(umkinase—type
gen plasmino-

模型瘤体生长的影响明显015]。Obermueller等¨钊将G—CSF 转染至不产生G—CSF的良性皮肤肿瘤细胞株中,结果该细 胞株出现恶变,将其种植于动物模型后,生长较非转染组迅 速且血管丰富,其原因可能为G-CSF增加了肿瘤附近的造 血因子并促进血管增生,调节肿瘤间质而改变肿瘤的微环 境,促进肿瘤进展。最近的一项研究表明,外源性的G-CSF 作用于胫骨内黑素瘤动物模型时,通过增加破骨细胞活性显 著加重了肿瘤的负担,不利于预后ⅢJ。 组织修复和肿瘤的进一步生长必须有新血管的生成。 G.CSF可引起恶性肿瘤新生血管的生长,而新生血管管壁薄 弱,发育欠佳,这可能是恶性肿瘤细胞血行转移的原因之一。 一旦血管生长得到抑制,肿瘤即可控制在1—3mm,明显减 少其他转移,或在较大瘤体内发生明显的缺血、坏死和萎缩。 G—CSF的促血管新生作用最初是在研究其对心肌梗死 治疗时发现的。Ohki等。18J认为,G-CSF通过增加循环内皮 祖细胞(endothelial
progenitor

cell,EPC)及Grl+CDllb+细胞

促进肿瘤血管形成,并且发现阻断这一过程可引起肿瘤生长 速度消退及血管形成抑制,提示G?CSF对血管形成具有促 进作用;此外G—CSF可通过Grl+CDllb一中性粒细胞释放 VEGF,动员EPC细胞,促进新生血管形成,而阻断VEGF途 径将阻碍G—CSF诱导血管形成。


activator,uPA)活性及产生。研究表明,G-CSF亦可增
metalloproteinase,

强肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix

G-CSF及G-CSFR与肺癌的预后 前面已论及多种肺癌细胞株能合成G-CSF,临床病理标

MMP)并增强其活性。MMP-2及MMP-9是2个重要的 MMP,它们能降解基质膜Ⅳ型胶原,参与恶性肿瘤细胞对基 膜的降解,而MMP的合成和分泌由细胞因子进行调节,肿瘤 细胞与周围环境的相互作用对肿瘤的发展至关重要。MMP 和uPA均为基质降解酶。它们被分泌到肿瘤周围环境,降 解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和基膜,使基膜的 完整性被破坏,促进肿瘤的局部侵袭和远处转移¨“。 3外源性G?CSF对肺癌生长作用的体内实验 G.CSF与G—CSFR在肿瘤细胞表达并且在体外实验中 G-CSF表现为促进肿瘤细胞增殖或者抑制凋亡的作用。 Okazaki等【1列将Lewis肺癌(Lewis
lung

本亦证实其可能分泌G—CSF。通过对手术前后非小细胞肺 癌患者G.CSF、癌胚抗原、C角蛋白碎片等血清水平的测定, 发现术后G-CSF的表达量明显下降,且特异性最高,提示血 清G.CSF可成为一种较好的非小细胞肺癌的肿瘤标志物, 可作为诊断、监测病情及判断疗效的指标”1。 Nakamura等瑚1检测了84例肺癌手术后病理标本,有 14例基因检测表达G-CSF,其中有8例因白细胞增多,在排 除感染、骨转移激素类药物使用等原因后被诊断为肿瘤相关 性白细胞增多症(tumor.related leukocytosis,TRL),虽然14 例中lO例为I期或Ⅱ期患者,但是预后仍显著较差。 Kasuga等心¨随访了1991--1998年于东京医科大学附属第一 医院就诊的227例肺癌患者,其中33例被诊断为TRL;33例 中大细胞肺癌占主要部分,仅l例为小细胞肺癌,与临床病 例报道中表达G—CSF病例类型相符;测定血清及病理标本 中G.CSF的表达。发现TRL与G-CSF呈显著相关性,且随访 后发现TRL组预后明显差于非TRL组。提示TRL及病理标 本中G.CSF表达可能是不良的预后因素,应引起I临床及病 理科医师足够的重视。 Yang等。”o研究发现,结直肠癌中G-CSFR的表达明显 高于正常黏膜组织,G?CSFR的表达与肿瘤病理分期、分化相 关(P=0.001,P<0.001),而与患者的性别、年龄、肿瘤大小 无明显相关性。Obermueller等’1钊研究发现,皮肤肿瘤组织 中G-CSFR及G?CSF的表达均明显高于正常组,且于肿瘤组 织中2者之间有相关性,因此指出G?CSFR可能与皮肤肿瘤

carcinoma,LLC)细胞

株LLCS及KLN205种植于裸鼠皮下,随后予以G-CSF干预, 检测裸鼠瘤体内微血管密度及外周血细胞计数,结果发现 G.CSF干预组较空白组瘤体体积、微血管密度差异均有统计 学意义,但是与G—CSF浓度无明显相关性。这些结果提示, 外源性的G.CSF可能促进肿瘤生长。 研究表明,外源性的G—CSF可促进其他肿瘤生长。有 研究发现,虽然外源性G.CSF对尤文肉瘤细胞株TC/7—1生 长无影响,但是将其种植于裸鼠,结果G—CSF干预组的瘤体 体积与对照组比较差异有统计学意义,考虑可能是G—CSF增 加了外周循环骨髓分化细胞及血管内皮生长因子(vascular
endothelial growth

factor,VEGF)的表达,进而促进血管形成、

肿瘤增长及转移¨“。同样的情况也在结肠癌研究时出现, G-CSF对结肠癌细胞株生长无影响,但对植入细胞株的动物

万方数据

?814?

肿瘤2009年8月,第29卷

的癌变相关。Tsuzuki等∞’研究发现,口腔及口咽部鳞状细 胞癌患者中G—CSFR和G.CSF阳性表达率分别为53.4%和 62.1%,但2者之间并无统计学联系。G—CSFR阳性组复发 率明显高于阴性组(P=0.017),而与患者的年龄、性别、肿 瘤大小、淋巴结转移和临床分期无关。同时,G-CSFR阳性组 较阴性组无病生存期及总生存期均较低(P=0.017,P= 0.019)。故G-CSFR检测在选择患者进行强化巩固治疗时 有显著意义。肺癌组织中G.CSF及G-CSFR,尤其是G-CSFR 的表达与预后的关系,尚待进一步研究。 5结语 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)与G—CSF类似,也 是一种临床应用极为广泛的造血因子,通过与靶细胞表面的 EPO受体结合而发挥作用。最初的研究认为,刺激红细胞生 成是EPO的唯一生理功能,但近年的研究显示EPO与恶性 肿瘤的生长、分化、血管形成有关,有临床试验的结果显示 EPO的应用可能存在对肿瘤患者的负面作用。在Henke 等Ⅲo的临床试验报告中,一组合并贫血的头颈部肿瘤患者, 在接受根治性放疗前后应用EPO,结果显示试验组患者的生 存率及肿瘤局部控制率均低于安慰剂对照组。Leyland.Jones 等旧1的~项临床试验显示,应用EPO辅助一线化疗药物治 疗转移性乳腺癌合并贫血的患者,比仅用化疗药物治疗的死 亡率更高。美国食品及药物管理局(FDA)有关EPO使用说 明中指出禁用于头颈部肿瘤及乳腺癌辅助治疗。这也提示 应该对G—CSF与肿瘤作用进行进一步的研究。 有研究表明,预防性使用G—CSF不利于头颈部肿瘤患 者预后ⅢJ。Bohlius等旧¨总结了ll项研究(包括1 434名患 者),发现G-CSF或GM.CSF治疗组较对照组明显地降低了 中性粒细胞减少症及感染的相对危险率,但是并没有降低感 染相关性的死亡率,也没有提高完全缓解率或总体生存期。 但是,目前尚无大规模的临床资料显示使用G-CSF对肺癌 患者生存的影响。 目前,G—CSF已经广泛应用于肺癌的辅助治疗,但是 G?CSF及G—CSFR与肿瘤发生、发展以及预后的关系,及其作 用机制等方面还远未清楚。如何使用才能避免抑制肿瘤细 胞凋亡、促肿瘤血管等不良反应的形成,还需要在实践中解 决这一矛盾。如何选择适当的G-CSF抗体或者抑制剂及其 剂量、剂型和给药方式等,还有大量的工作要做。深入探讨 G—CSF在肿瘤中的作用机制,将为肺癌的诊治提供新的思路 和方法。因此,建议临床上对G.CSFR阳性的患者应慎用G- CSF,不宜在没有强有力的放、化疗配合下对G-CSFR阳性的 患者大剂量使用G.CSF。 [参考文献]
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(上接第748页)

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