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【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”


【Nature、Cell 聚焦】癌症免疫疗法“最新综述” 近几年,癌症免疫疗法进入飞速发展阶段,然而 尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜, 也吸引了一大批制药企业加入这一领域,但包括检查 点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术 仍存在很多需要克服的障碍。近期,Cell、Nature 等杂 志发表了多篇癌症免疫综述,共同探讨了推动免疫治 疗发展的方法。 目前免疫治疗大致有两种:第一种是免疫细胞疗 法。简单说就是抽取患者体内的免疫细胞,把肿瘤的 特征“告诉”免疫细胞,在体外诱导出可能具有杀伤 肿瘤能力的细胞,再输回患者体内进行“战斗” 。此类 疗法包括 LAK,DC,CIK,DC-CIK,CAR-T,TCR-T,NK, CAR-NK,肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)等等。但是经 过十数年的研究,大浪淘沙始到金,眼下有出色作用 的是 CAR-T,TCR-T 这两种细胞治疗方法。 另一种是免疫检测点阻断剂药物。这些药物能使 癌细胞周围削弱免疫系统的信号失效,使免疫细胞不 被蒙蔽,继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断 CTLA-4 以及

PD-1 通路,能阻断肿瘤细胞对 T 细胞的“欺骗” ,让 T 细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香 港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda 正属 于 PD-1 抗体药物,是被美国 FDA 批准的首个 PD-1 抗 体药物。 本文中,盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。 Science:癌症免疫疗法重大突破,利用他人的 T 细胞 抵抗癌症 doi:10.1126/science.aaf2288 在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯 陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗 法上取得新的突破,他们证实即便一个人自己的 T 细 胞(一类免疫细胞)不能够识别和抵抗他们自身的肿 瘤,但是其他人的 T 细胞可能会做到这点。相关研究 结果于 2016 年 5 月 19 日在线发表在 Science 期刊上, 论文标题 为“ Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires” 。 这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的 DNA 加入 到来自健康供者的 T 细胞中能够让健康供者的 T 细胞 产生免疫反应。在将来自这些供者 T 细胞的特定组分 导入回到癌症病人的 T 细胞中后,研究人员能够让癌 症病人自己的 T 细胞识别癌细胞。

作为一个快速发展的领域,癌症免疫疗法旨在开发让 人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的 原因能够阻止 T 细胞识别癌细胞。首先,T 细胞的活 性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制,而 且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症 中开展测试。其次,在一些病人体内,免疫系统可能 并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。 也因此,帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫 疗法的主要目标之一。 PNAS:癌症免疫治疗新阶段 疗效更强副作用更小 doi:10.1073/pnas.1604765113 最近, 来自美国 Dana-Farber 癌症研究所的研究人员在 国际学术期刊 PNAS 上报道了他们的一项最新研究进 展,他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究, 找到了用于癌症免疫治疗的新方法,能够避免其他方 法的一些缺陷。 这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞 类型的转变,引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这 种关键免疫细胞就是 Treg 细胞,通常情况下这类细胞

能够阻碍效应 T 细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现 消除 Treg 细胞内的一种关键蛋白就能使 Treg 细胞变得 不稳定,随后变成效应 T 细胞,参与对肿瘤的免疫攻 击。 文章作者表示,最关键的发现在于 Treg 细胞向效应 T 细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生,正常组 织内的 Treg 细胞仍然对局部效应 T 细胞具有限制作用, 可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。

Cell:癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生 doi:10.1016/j.cell.2015.03.030 近日,刊登在国际杂志 Cell 上的一篇研究论文中,来 自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员通过

研究表示,利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因 组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。 靶向疗法:频繁但却反应短暂 在过去 30 年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生 的分子机制,而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发 癌症的遗传突变,而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向 药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的,比 如靶向作用 BRAF 基因突变的药物在几乎一半的黑色 素瘤患者中都可以抑制肿瘤的发生;然而耐药性随之 而来,因为肿瘤拥有多种基因组缺失,其就可以帮助 肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性, BRAF 抑制剂 在临床试验中可以将患者的生存中值延长至 7 个月。 Nat Med:CD47 是癌症免疫检查点疗法的新型靶点 doi:10.1038/nm.3931 CD47 主要表达于癌细胞表面, 通常被认为是癌细胞免 于宿主免疫系统攻击的保护性受体。最近一项研究表 明 T 细胞与树突状细胞(DC)可以通过 CD47 阻断效 应发挥抗肿瘤的效应。 巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用:一

个是靶向细胞表面的"eat me"信号的激活,另一个是 同意目标表面"don't eat me"信号的失活。任何一个信 号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的 证据表明,CD47 是一类"don't eat me"信号,它通过与 巨噬细胞表面的 SIRP-α 相互结合抑制巨噬细胞的同 能。CD47 作为癌症治疗的靶点具有不可比拟的优势: 1.它广泛地表达于各类癌细胞表面,因此可以用于治 疗 各 种 类 型 的 癌 症 ; 2. 正 常 细 胞 由 于 缺 乏 "eat me"signal,因此单单阻断 CD47 并不能引发巨噬细胞 对正常细胞的吞噬效应,因此 CD47 阻断剂的副作用 也十分小。

Nature 新研究找到增强癌症免疫治疗的新策略 doi:10.1038/nature15520 许多研究已经证明免疫疗法在对一些癌症病人的治疗 过程中非常成功,但尽管有这些成功案例的存在,我 们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗方法产生 应答。 最近,由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究 揭示了对免疫治疗药物产生抵抗的肿瘤其内部所发生 的 分 子变 化。相 关 研究 结果发 表 在国 际学术 期 刊 Nature 上。 一些研究已经表明含有大量促炎症 T 细胞的肿瘤对基 于 PD-L1 和 PD-1 抑制剂的免疫疗法应答情况更好。 而 炎症水平较低或 T 细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗 法的应答情况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中 T 细胞究竟如何得到调控一直不被人所知。 在这项研究中研究人员对人类和小鼠卵巢癌模型进行 了研究,他们用表观遗传药物对癌症模型进行处理, 结果发现肿瘤内部的 T 细胞数目出现增加。他们还在

他们的模型中观察到表观遗传药物能够增强 PD-L1 阻 断药物的抗肿瘤效应。 Science:新研究为癌症免疫治疗开辟新道路 DOI:10.1126/science.aad0616 近日,来自美国丹娜法伯癌症研究所的科学家们在著 名国际学术期刊 science 上发表了一项最新研究进展, 他们将肿瘤在免疫系统中最好的 "朋友"变成了它们最 大的"敌人"。这一发现将对癌症免疫治疗方法提供重 要启示。 文章作者 Harvey Cantor 说道:"我们的研究结果为基 于免疫系统的癌症治疗方法提供了新的策略,通过靶 向细胞内限制免疫细胞对癌细胞产生应答的信号途径, 我们就可以将其变为癌细胞杀手。而如何开发触发这 一变化的抗体和小分子药物是我们仍然面临的挑战。 " 当机体处于感染或炎症状态时,效应 T 细胞会发生快 速改变,它们会将自己武装起来并且分成不同群组靶 向特定的疾病细胞。调节性 T 细胞是机体内另外一种 免疫细胞,它们能够对效应 T 细胞进行调节,防止效 应 T 细胞损伤正常组织。

Science:肠道微生物竟然影响癌症免疫治疗效果? DOI:10.1126/science.aac4255 检查点抑制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药 物,对癌症的治疗具有显著的疗效。然而一些临床结 果表明该类药物对一部分病人并没有效果。最近两篇 研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这 部分病人体内的微生物种群存在异常,因而不能正常 地产生免疫反应。 这两项研究第一次将免疫检查点抑制剂与肠道的菌群 联系起来。正常情况下,免疫细胞表面的一些受体能 够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能 够激活这些受体,导致特异性的免疫细胞无法对其进 行识别与杀伤。像 ipilimumab 等免疫检查点抑制剂则 能够通过阻止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫 细胞的活性。 Nature:调节胆固醇代谢增加 T 细胞抗肿瘤效应 doi:10.1038/nature17412 作为免疫系统的得力干将,T 细胞监测肿瘤,并且直 接发挥抗肿瘤效应。然而,肿瘤通过肿瘤微环境中的 多种机制逃避 T 细胞攻击。重新激活 T 细胞的抗肿瘤 作用已被证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益处。

然而,当前基于 T 细胞的癌症免疫疗法只在部分病人 群体中有疗效。因此,科学家还需要开发出让更多病 人受益的癌症免疫疗法。 在一项新的研究中,来自中国科学院上海生命科学研 究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李 伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强 CD8+ T 细胞 (也被称作杀伤性 T 细胞)的抗肿瘤活性。相关研究 结果于 2016 年 3 月 16 日在线发表在 Nature 期刊上, 论文标题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism” 。 Cell:科学家阐明癌症免疫监视新机制 doi:10.1016/j.cell.2016.01.002 近期,研究人员在国际杂志 Cell 上刊登了一篇题为 “Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident Innate Lymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究论文,文 章中,研究者揭示了肿瘤免疫监视的新机制。 理解机体免疫系统影响肿瘤形成过程的机制或可帮助 我们深入理解免疫学研究中的新思想,早在 19 世纪 60 年代,研究者就发现癌症会慢性炎症位点发生,此 后研究者 Rudolf Virchow 就提出了一种白细胞的促肿 瘤发生的功能, 然而在上世纪初期, 科学家们就推断,

在长寿的动物机体中,保护性的免疫反应似乎可以抑 制癌症的发生;截止到 20 世纪 50 年代,关于癌症免 疫监视的假设才被正式提出,而这归因于适应性细胞 免疫在消除变异细胞中的合理性功能。 Cell Reports: 用肿瘤细胞抗击肿瘤 癌症免疫疗法的新 天地 VIB/UGent 的研究人员最近为癌症免疫疗法打开了一 扇新的大门。他们发现,坏死性凋亡可以成为癌症免 疫疗法的一部分。 将坏死性凋亡的肿瘤细胞当作疫苗, 能在小鼠体内激活有效的抗肿瘤免疫。这项研究发表 在三月三十一日的 Cell Reports 杂志上。 健康人体内每秒钟约有一百万细胞发生程序性死亡。 这些垂死细胞会被免疫细胞有效清除,不引起炎症反 应。通过诱导细胞死亡来消灭癌细胞是癌症治疗的一 个主要目标。近十年的研究显示,一些抗癌药物不仅 杀死癌细胞,还会引起患者机体的免疫应答。这一现 象被称为免疫原性细胞死亡。 研究人员指出, 免疫原性细胞死亡可以激活免疫系统, 使其特异性清除癌细胞。抗原呈递细胞吞噬死亡癌细

胞之后,能引导免疫系统跟踪、识别和杀死其他癌细 胞。 PD-1 和 CTLA-4 抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所 未有的希望 5 月 4 日, 在线发表在 Nature Reviews Clinical Oncology 上的这篇综述指出, PD-1 和 CTLA-4 抗体为晚期黑色素 瘤患者带来了前所未有的希望,并且在其它癌症类型 中也显示出了巨大的潜力。然而,这些新型免疫疗法 也带来了一些独特的不良反应, PD-1 和 CTLA-4 抑制剂 的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系 统,包括瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和甲状腺疾病。这 一综述中,作者们概括了靶向 PD-1 和 CTLA-4 的检查 点抑制剂的不良事件,旨在提供一些通用准则。 四项最新进展 近期,除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表 综述文章外, 癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展, 其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广 泛的关注。 5 月 19 日,发表在 Science 上的一项研究中,科学家 们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们

的肿瘤,但其他人的免疫细胞也许可行。 研究人员测试了是否相同的 neoantigens 能够被来源 健康捐赠者的 T 细胞识别。让人惊讶的是,这些捐赠 者来源的 T 细胞能够检测出非常多患者 T 细胞不能识 别的 neoantigens。领导该研究的 Ton Schumachervia 表示,依据这些捐赠 T 细胞使用的受体可以工程改造 患者自身的 T 细胞,使它们能够检测到癌细胞。 5 月 23 日,发表在 Nature 上的一项研究中,科学家 们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致 PD-L1 蛋 白表达增强。研究小组描述了他们对成人 T 细胞白血 病/淋巴瘤病例的测序结果, 发现这些变异有望被用作 癌症患者的生物标志物。 3 月 24 日,发表在 Cell 杂志上的一项研究中,研究人 员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的 mutanomes 和转录组, 以期鉴定出影响患者对 PD-1 疗法敏感性或 抵抗性的因素。结果发现,整体高突变负荷与改善生 存相关,响应 PD-1 疗法的患者拥有丰富的 BRCA2 突 变。

3 月 3 日,发表在 Science 杂志上的一项中,由英国伦 敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗 法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的 neoantigens 携带了癌症发展最早期的突变,且在所有肿瘤细胞中 都有表达,而不是某个子集。


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