当前位置:首页 >> 基础医学 >>

碳青霉烯酶基因型的研究进展


366

中国微生态学杂志 2014 年 3 月第 26 卷第 3 期

Chinese Journal of Microecology, Mar. 2014 , Vol. 26 No. 3

·综

述·

碳青霉烯酶基因型的研究进展
杨莉,张红岩 滨州市人民医院 检验科,山东 滨州 256610
摘要: 碳青霉烯类抗菌药物具有广泛的抗菌活性 ,是治疗革兰阴性杆菌感染的一线药物 。 随着应用的增 加,耐药性的问题日益严重 。碳青霉烯酶是目前发现肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要机 制。准确快速检测这些耐药基因是控制其传播的关键 。本研究对碳青霉烯酶基因型的研究进展进行综述 。 关键词: 碳青霉烯酶; 基因型; 耐药性
中图分类号: R378. 992 文献标志码: A 376X( 2014 ) 03036603 文章编号: 1005DOI 编码: 10. 13381 / j. cnki. cjm. 201403032

Progess about carbapenemase genotypes YANG Li,ZHANG Hongyan
Department of Clinical Laborratory,the People’ s Hospital of Binzhou,Binzhou 256610 ,China Corresponding auther: YANG Li,Email: xingxingii678@ sina. com
Abstract: Carbapenem is a new βlactam antibiotic w ith broad antimicrobial spectrum and resistance to βlactamase hydrolysis,which has been the first choice to treat gram negtive bacillus. With the increase of application, the resistance is more serious. Carbapenem takes part in the major mechanism of carbapenem resistance in enterobacteriaceae. It is important to accutate these resistance genes in controlling their spread. In this article,the research progress about carbapenemase genetype which was reviewed. Key words: Carbapenemase; Gene types; Antibiotic resistance

碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的 一类新型 β 内酰胺类抗生素, 问世于 20 世纪 80 年 代,具有极强的超广谱抗菌活性和对 β 内酰胺酶高 [1 ] [2 ] 度的稳定性。此类药物有亚胺培南 、 帕尼培南 、 美罗培南
[3 ] [4 ] [5 ] 、 比阿培南 和厄他培南 五种, 此外

烯类抗生素细菌的广泛存在给临床用药带来很大的 困难。产碳青霉烯酶是造成细菌对碳青霉烯类抗生 素耐药的最主要的机制。 本文就碳青霉烯酶基因型 研究进展进行综述。 B、 D 碳青霉烯酶按照 Ambler 分子分类分为 A、 GES、 三类: A 类 为 丝 氨 酸 蛋 白 质 酶, 分 为 KPC 、 PER、 IMI / NMCA、 SME 基因型; B 类为金属酶, 分 IMP 、 VIM 、 GIM 、 SPM、 SIM、 NDM1 基因型; D 类为 为 OXA 酶,由 bla OXA 等位基因编码。 A、 B、 D 三类均可 以在质粒或染色体的介导下引起耐药性的水平或垂 直传播,造成耐药菌株的流行。 1 KPC 基因

还有处于不同研发阶段的碳青霉烯类抗生素的衍生 [6 9 ] 。 物 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶( Klebsiella pneumoniae carbapenemases,KPC ) 是 A 类碳青霉烯酶,2001 年 在美国卡罗来纳州首次报道产 KPC 酶的肺炎克雷伯 菌
[10 ]

,之后在多个国家和地区发现此菌株 , 我国也

在多 个 省 市 出 现 产 KPC 酶 的 肺 炎 克 雷 伯 菌 菌 [11 14 ] 。由于临床治疗过程中抗生素的大剂量和不 株 合理应用使得耐药性的问题越来越突出, 其中耐碳 青霉烯类的细菌的种类和数量不断增多, 而且流行 范围遍布全球, 流行人群从成人到儿童。 耐碳青霉
) , 女, 技 师, 从 事 临 床 检 验 工 作, 作者 简 介: 杨 莉 ( 1981Email: xingxingii678@ sina. com 通讯作者: 杨莉

产气肠杆菌、 产酸克雷伯菌、 粘质沙雷菌、 铜绿假 单胞菌、 不动杆菌、 大肠埃希菌、 阴沟肠杆菌、 肠杆菌 属、 摩根摩根菌、 弗式柠檬酸杆菌属、 沙门菌属、 奇异 、 、 变形杆菌 拉 乌 尔 菌 属 霍 氏 肠 杆 菌 等 均 能 产 KPC 酶,其不仅可以水解青霉烯类抗生素而且还可以水 解其他广谱抗菌药物。 KPC 酶分为多个基因型,其中KPC1 型由 KPC1

中国微生态学杂志 2014 年 3 月第 26 卷第 3 期

Chinese Journal of Microecology, Mar. 2014 , Vol. 26 No. 3
[19 ]

367

2 基因编码,该基因由大约 50 kb 的质粒携带; KPC2 基因编码, 该基因经转录翻译形成一 型是由 KPC3 型是由 条由 157 个氨基酸残基组成的肽链; KPCKPC3 基因编码,该基因经转录翻译形成一条由 293 1 型和 KPC3 型相 个氨基酸残基组成的肽链。 KPC[15 ] 比有 2 个碱基的改变 ,这两个基因型都需要结合 膜孔蛋白 ompK35 ,其表达缺失可以造成对碳青霉烯 [15 ] 2 型对碳青霉烯类抗生 类抗生素的耐药 ,而 KPC素的耐药不依赖于膜孔蛋白的存在 。此外 KPC 酶基 4、 KPC7 型,主要为 KPC2 型。KPC因型还有 KPC2 基因是目前研究的热点也是在耐碳青霉烯类细菌 中普遍存在的 基 因, 其 常 和 产 超 广 谱 β 内酰胺酶 ( ESBLs) 基因共同存在于同一菌体内或是位于同一 质粒上,共同表现出对碳青霉烯类等多种抗生素的 耐药。
[16 ] 2 基因阳性、 I 类整合酶 刘洋等 对 12 株 KPC基因( intl) 阳性的耐碳氢霉烯类肺炎克雷伯菌进行研

于鲍曼不动杆菌染色体上, 是其固有基因 。 介导 23 基 因。 我国鲍 曼 不 动 杆 菌 耐 药 的 主 要 是 OXAOXA23like、 OXA51like 基因上游存在有 ISAbal 插 [20 ] 入序列 ,其起到启动子的作用使酶表达水平增强 导致耐药,并参与 OXA 编码基因的同源重组和基因 [20 ] 表达调控 。16S rRNA 甲基化酶基因 armA 基因在
[21 ] 中国亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌中分布广泛 , 周 [22 ] 华等 报道在 342 株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌中有

64. 6% armA 基因阳性,从而造成多重耐药。 4 结 语

碳青霉烯类抗生素作为临床抗感染治疗的一线 药物正受到严峻的考验。 产碳青霉烯酶细菌是耐碳 青霉烯类抗生素的主要微生物, 也是临床上遇到的 一大克星。耐碳青霉烯类抗生素的细菌主要是占革 兰阴性菌 60% 70% 的肠杆菌科细菌, 其能携带多 个碳青霉烯酶基因, 并且可同时携带 ESBLs 酶基因 和整合酶基因等,造成对碳青霉烯酶及多种 β 内酰 胺酶的耐药。耐药基因可以在不同菌株、 菌种和菌属 间传递,造成耐药性的传播, 医院内交叉感染也是 造成其对多种抗生素耐药的主要原因之一 。 许多研 究者正从碳青霉烯类抗生素的化学结构方面例如碳 青霉烯类抗生素的侧链和骨架结构入手, 试图找到 有效的侧链和骨架合成途径来增加药物的膜透过性 、 亲油性和稳定性,提高碳青霉烯类和 β 内酰胺类抗 菌药物的生物活性。 许多碳青霉烯类抗生素的衍生 物正处于不同的研发阶段。 近年来临床上多重耐药 合理地使用碳青霉烯 菌不断增多,临床医师应谨慎、 , 类及其他抗菌药物 选择其敏感的药物并密切关注耐 碳青霉烯类革兰阴性杆菌耐药情况的变化 , 从而采取 有效的控制措施, 防止耐药基因蔓延,以便更好地控 制细菌感染。 参考文献
[ 1] Lesnza WJ, Wildonger KJ, Miller TW, et al. NAcetimidoyl and Nformimidoylthienamycin derivatives: Antipseudomonal βlactam J] . J Med Chem,1979 ,22 ( 12 ) : 14351436. antibiotics[ [ 2] Miyadera T,Sugimura Y,Hashimoto T. Syntheis and in vitro activity of a new carbapenem: RS533[J] . J Antibiot,1983 ,36 ( 8 ) : 10341039. [ 3] Sunagawa M, Matsumura H, Inone T, et al. A novel carbapenem antibiotic: SM7338 structureactivity relationships[J]. J Antibiot, 1990 ,43 ( 5 ) : 519532. [ 4] HiraishiT,Miyata A. Bactericidal activity of biapenem against various bacteria[ J] . Jpn J Antibiot,2001 ,54 ( 12 ) : 581595. [ 5] Williams JM,Brands KMJ,Renato T,et al. Practical synthesis of . J Org Chem, the new carbapenem antibiotic ertapenem sodium[J]

M14like 型基因阳性,6 株 CTX究,发现 4 株 CTXM15like 型 基 因 阳 性, 1 株 OXA10 型 基 因 阳 性, 1 株PER1 型 基 因 阳 性, 并 同 时 携 带 有 TEM1 和 SHV 型 β 内酰胺酶基因。这些基因的存在导致了上 述 12 株肺炎克雷伯菌对亚胺培南、 庆大霉素、 阿米卡 星、 妥布霉素和头孢噻肟的耐药。 2 IMP 基因

自 1990 年以来,金属类碳青霉烯酶在世界范围 VIM、 SPM、 GIM 和 内被广 泛 发 现, 其 主 要 是 IMP、 SIM 等多种类型。 VIM 型现已发现 19 种[17], 其不 仅能够水解青霉素类和头孢类抗生素, 还能够水解 碳青霉烯类抗生素,并且常用的 β 内酰胺抑制剂对 其没有任何抑制作用, 其可分为染色体介导和质粒 介 导 两 大 类。 His116 、His118 、His196 、Asp120 、 Cys221 、 His263 、 Asn233 是 VIM 基因的保守残基, 其 需要结合两个 Zn 发挥催化作用,水解碳青霉烯类及 其他抗生素。 报道在一个 9 个月的哮喘患儿中分离 26 的阴沟肠杆菌, 在其 I 出一株产碳氢霉烯酶 IMP类整合子的可变区携带有 bla IMP-26 耐药基因盒, 从而 使其对亚胺培南和厄他培南耐药 。 3 OXA 基因 D 类碳青霉烯酶首先在鲍曼不动杆菌中发现, 是鲍曼不动杆菌中最重要的酶, 按氨基酸同源性可 23 、 OXA分为 8 组,在鲍曼不动杆菌中主要为 OXA24 、 OXA51 和 OXA58 基 因[19]。 OXA51 基 因 存 在 叶青等
[18 ]

368

中国微生态学杂志 2014 年 3 月第 26 卷第 3 期
2005 ,70 ( 19 ) : 74797487. [ 16]

Chinese Journal of Microecology, Mar. 2014 , Vol. 26 No. 3
LIU Yang, LI Fangqu, JIANG Weiyan, et al. Study on the drugresistance mechanism of plasmidmediated KPC2 carbapene. mase possessing Klebsiella pneumoniae isolated from children[J] Chin J Microbol Immunol,2012 ,32 ( 10 ) : 861. ( in Chinese) 2 型碳青霉烯酶肺 刘洋,李方去,蒋伟燕,等. 质粒介导 KPC. 中华微生物学和免 炎克雷伯菌儿童分离株耐药基因研究[J] 疫学杂志,2012 ,32 ( 10 ) : 861.

[ 6] Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Comparative activities of doripenem versus isolates,mutants,and transconjugants of Enterobactelactamases[J] . riaceae and Acinetobacter spp. with characterized βAntimicrob Agents Chemother,2004 ,48 ( 4 ) : 13131319. [ 7] Inoue K,Hamana Y,Inoue T. In vitro antibacterial activity and βlactamase stability of a new carbapenem: BO2727[J] . Antimicrob 2336. Agents Chemother,1995 ,39 ( 10 ) : 2331[ 8] Aihara K,KanoY,Shiokawa S,et al. CP0569 ,a new broadspctrum injectable carbapenem [J] . Bioorg Med Chem, 2003 , 11 ( 16 ) : 34753485. [ 9] Sato N,Ohba F. ER35786 : carbapenam[J] . Drugs Future,1996 , 21 ( 4 ) : 361365. [ 10] Cuzon G,NaasT,Truong H,et al. Worldwide diversity of Klebaiella pnuumoniae that produce betalactamase blaKPC2 gene[J] . 1356. Emerg Infect Dis,2010 ,16 ( 9 ) : 1349[ 11] Naas t, Nordmann P, Vedel G, et al. Plasmidmediated carbapenemhydrolyzing betalactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2005 , 49 ( 10 ) : 44234424. [ 12] Chen L, Mediavilla JR, Endimiani A, et al. Multiplex realtime PCR assay for detection and classification of Klebsiella pneumoniae carbapenemase gene( bla KPC ) variants[ J]. J Clin Microbiol,2011 , 49 ( 2 ) : 579585. [ 13] Naas T, Cuzon G, Villegas MV, et al. Genetic structures at the origin of acquisition of the betalactamase bla KPC gene[J] . Antimi1263. crob Agents Chemother,2008 ,52 ( 4 ) : 1257[ 14] ZHANG Rong,CAI Jiachang,ZHOU Hongwei,et al. Detection in plasmidmediated KPC2 carbapenemase[J] . Chin J Lab Med, 2008 ,31 ( 10 ) : 11341141. ( in Chinese) 张嵘, 蔡 加 昌, 周 宏 伟, 等. 肠 杆 菌 科 细 菌 在 质 粒 介 导 的 KPC2 型碳青霉烯酶的检测[ J] . 中华检验医学杂志,2008 ,31 ( 10 ) : 11341141. [ 15] Abdul Ghafur K. An obituaryon the death of antibiotics[J] . J Assoc Physicians India,2010 ,58 ( 2 ) : 143144. [ 21] [ 17]

Centers for Disease Control and Prevention ( CDC ) . Detection of Enterobacteriaceae isolates carrying metallobetalactamaseUnited States,2010 [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2010 , 59 ( 24 ) : 750.

[ 18] YE Qing, SHAO Wenxia, WANG Qingqing, et al. Identifica. tion of Enterobacter cloacae producing carbapenemases IMP26[J] Chin J Microbl Immunol,2012 ,32 ( 4 ) : 339. ( in Chinese) 26 阴沟 叶青,邵文霞,王青青, 等. 一株产碳青霉烯酶 IMP肠杆菌的分离鉴定[J]. 中华微生物学和免疫学杂志 , 2012 , 32 ( 4 ) : 339. [ 19] WaltherRasmussen J, Hliby N. OXAtype carbapenemases[J]. J 383. Antimicrob Chemother,2006 ,57 ( 3 ) : 373[ 20] Jane FT, Elaina MW, Neil W, et al. The role of ISAbal in expression of OXA carbapenemase genes in Acinetobacter baumannii [J]. FEMS Microbilo Lett,2006 ,258 ( 1 ) : 7277. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S. Aminoglycosides: perspextives on mechanisms of action and resistance and strategies to counter resistance[J]. Antimivrob Agent Chemother, 2000 , 44 ( 12 ) : 32493256. [ 22] ZHOU Hua,DU Xiaoxing,YANG Qing,et al. Study on carbapenemase and 16S rRNA methylase of imipenemresistant Acinetobacter baumannii[ J] . Chin J Epidemilo,2009 ,30 ( 3 ) : 269. ( in Chinese) 周华、 杜小幸、 杨青,等. 亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯 酶和 16S rRNA 甲基化酶研究[J]. 中华流行病学杂志,2009 , 30 ( 3 ) : 269. 1107 收稿日期: 20130122 修回日期: 2014-


相关文章:
更多相关标签: