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全基因组关联研究的深度分析策略


HEREDITAS (Beijing) 2011 年 2 月 , 33(2): 100― 108 ISSN 0253-9772 www.chinagene.cn

综述

DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00100

全基因组关联研究的深度分析策略
权晟 , 张学军
安徽医科大学皮肤病研究所 , 合肥 230032

摘要: 2005 年至今 , 全基因组关联研究 (Genome-wide association study, GWAS)发现了大量复杂疾病 /性状相关
变异。 近来 , 科学家们关注的焦点又集中在了如何利用 GWAS 数据进行深入分析 , 期待发现更多复杂疾病 /性状 的易感基因。 一些新的策略和方法已经被尝试应用到复杂疾病 /性状 GWAS 的后续研究中 , 例如深入分析 GWAS 数据 ; 鉴定新的复杂疾病 /性状易感基因 /位点 ; 国际合作和 Meta 分析 ; 易感区域精细定位及测序 ; 多种疾病共 同易感基因研究 ; 以及基因型填补 , 基于通路的关联分析 , 基因 -基因、基因 -环境交互作用和上位研究等。这些 策略和方法的应用弥补了经典 GWAS 的一些不足之处 , 进一步推动了人类对复杂疾病 /性状遗传机制的认识。 文章对上述研究的策略、 方法以及所面临的问题和挑战进行了综述 , 为读者描绘了 GWAS 后期工作的一个简要 框架。

关键词: 全基因组关联研究 ; 复杂疾病 ; 性状 ; 易感基因

Research strategies for the next step of genome-wide association study
QUAN Cheng, ZHANG Xue-Jun
Institute of Dermatology of Anhui Medical University, Hefei 230032, China

Abstract: Since 2005, genome-wide association studies (GWAS) have yielded an unprecedented number of complex diseases/traits-associated variants. Recently, scientists have focused on performing further analysis by utilizing the genome-wide genotyping data to identify more susceptibility genes of complex diseases/traits. Many strategies and methods have been applied in the following GWAS, such as screening other new susceptibility genes/loci for complex diseases/traits, international collaboration and meta-analysis, fine mapping and resequencing, studies on shared susceptibility genes in different diseases, imputation methods, pathway analysis, gene-gene and gene-environment interaction, and epistasis study and so on. The application of these strategies and methods compensates the limitation of the traditional GWAS and provides new insights into genetics basis of complex diseases/traits. We reviewed these strategies and methods, as well as their difficulty and challenge. Meanwhile, we presented a brief framework of GWAS next step to readers.
Keywords: genome-wide association studies; complex diseases; traits; susceptibility gene

从 2005 年至今 , 全世界众多研究小组开展了大 量复杂疾病/性状易感基因的全基因组关联研究 (Genome-wide association study, GWAS), 发现了近 3 000 个 疾 病 / 表 型 相 关 变 异 , 即 单 核 苷 酸 多 态 性
收稿日期 : 2010?08???; 修回日期 : 2010?10?19 基金项目 : 国家 “863”计划项目 ( 编号: 2007AA02Z161)资助

(Single nucleotide polymorphism, SNP), 同时构建了 海量的基因分型数据库。如何采取有效措施充分利 用现有 GWAS 数据 , 提高发现易感基因 /位点的效能 , 明确致病的序列变异与疾病 / 表型的关系是新一轮

作者简介 : 权晟 , 男 , 主治医师 , 博士 , 研究方向:复杂疾病遗传学。 E-mail: quan5797635@163.com 通讯作者 : 张学军 , 男 , 主任医师 , 教授 , 博士 , 博士生导师 , 研究方向:复杂疾病遗传学。 E-mail: ayzxj@vip.sina.com

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权晟等 : 全基因组关联研究的深度分析策略

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GWAS 面对的挑战。

1.2

国际合作和 Meta分析 目前的 GWAS样本量多为 1 000 病例 /1 000 对照

1
1.1

GWAS数据深度挖掘的策略和方法
深入分析GWAS数据, 进行多种群大样本量验证 最初的 GWAS 多采用两个阶段的设计 : 首先采

左 右 , 发 现 的 疾 病 相 关 SNPs 基 本 上 都 属 于 常 见 (MAF>0.2) 且具有中度效力 (OR≥ 1.2) 的变异 ; 而对 于频率低 (MAF<0.05)、效力弱 (OR值接近 1)的 SNPs, 由于统计把握度较低很难被检出 , 因此增加 GWAS 样本量是提高检验效能最直接和有效的方式。但是 鉴于 GWAS 巨大的工作量以及昂贵的实验费用 , 单 个 GWAS 样本量可能难以达到研究需要。由于 Meta 分析可以通过合并多个研究数据的方式增加样本含 量, 提高统计把握度, 有利于发现新的易感位点, 目前受到众多研究者的青睐。 DIAGRAM协会进行了 第一个 GWAS的 Meta分析 , 他们合并分析 3 个 GWAS 数据共计 10 000 欧洲样本 , 新发现了 6 个Ⅱ型糖尿 病的易感位点 [6]。此后 , 多种疾病 GWAS的 Meta研究 相继开展 , 如 : 克隆病 [7]、多发性硬化 [8]、类风湿性 关节炎 [9] 、直结肠癌 [10] 等 , 发现了大量新的易感位 点。在新发现位点中不仅包括大量常见变异 , 还有 少部分遗传效力较强的低频变异 , 如 : 克隆病易感 位 点 ( 包 括 LRRK2 和 MUC19) 的 一 个 疾 病 相 关 SNP rs11175593 的 风 险 等 位 基 因 在 对 照 中 的 频 率 仅 为 0.017[7]; 多发性硬化易感基因 TNFRSF1A 的一个疾 病 相 关 SNP rs4149584 的 风 险 等 位 基 因 频 率 仅 为 0.02[8]。这些研究表明 , GWAS的 Meta分析不仅可以 检出常见变异 , 同样可以发现一些强效的罕见变异 , 是发掘现有 GWAS 数据 , 鉴定更多疾病易感基因的 一种经济和高效的方法。 Meta分析需要对多个研究的检验统计量、标准 误差或者 p值进行合并 , 由于所涉及的研究设计、人 群、表型界定多不一致 , 因此多项研究间的异质性 是影响分析结果准确性的最大因素。根据异质性的 程度 , Meta 分析采用不同的分析模型 : 当异质性来 自随机误差 (弱 ), 采用固定效应模型 ; 反之 , 当异质 目前 性来自人群分层 (强 ), 则采用随机效应模型 [11]。 常 用 的 统 计 分 析 工 具 , 如 METAL 、 Comprehensive Meta-analysis、 Stata/s.e.m. 9.1 等均可实现 GWAS的 Meta分析。 尽管 GWAS 的 Meta 分析在多项研究中取得了 很大成功 , 但也面临着一些问题和挑战 : 1. 随着研 究样本量的增多 , 需要采用更加完善的异质性检验 和数据质控方法以提升 Meta 分析的可靠性。 2. 随

用覆盖整个基因组的高通量 SNP 分型芯片对一批样 本进行分型和分析, 然后筛选出最显著差异的 SNP(如 P<10 )进行验证。 GWAS两阶段研究设计减 少了基因分型的工作量和花费 , 同时通过重复实验 降低了研究的假阳性率。然而这种两阶段的研究设 计却存在着另一个问题 : 第一阶段通常在较少样本 中对全基因组数量庞大的 SNPs 进行分析 ( 可达 100 万个 ), 因而没有足够的检验效能发现所有可能与疾 病关联的 SNPs。因此 , 为了发现更多的易感基因 /位 点 , 目前常采用的方法就是在扩大 GWAS 样本量的 同时 , 适当放宽第一阶段筛选 SNPs 的标准、扩大验 证范围。以类风湿性关节炎为例 , 2007 年 , Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) 在 7 种重 大复杂疾病的 GWAS 仅发现 PTPN22 和 MHC 与疾病 相 关 联 [1] 。 随 后 , Thomson 等 [2] 在 前 期 基 础 上 对 5×10?7<P <10?5 的 SNPs 进行验证 , 发现一个新的易 感位点 6q23(TNFAIP3)。 此后 , Barton等 [3]进一步选择 10?5< P <10?4 的 SNPs进行验证 , 又发现 3 个新的易 感位点 (10p15、 12q13 和 22q13)。 此外 , 在前列腺癌 的验证研究中 , Eeles 等 [4] 从第一阶段 GWAS 的结果 选出约 46,000 个 SNPs在另外 2 个独立人群 (分别包 括 7 600 与 31 000 样本 )进行了广泛和深入的验证 , 共发现 7 个新的前列腺癌易感位点。最近 , 本课题 组利用其他多种疾病的 GWAS 数据作为参考对照增 加第一阶段的检验效能 , 对银屑病前期 GWAS 数据 进行深入分析 , 并在中国以及欧美多个人群进行验 证 , 继发现 LCE易感基因后又新发现了 6 个新的银 屑病易感位点 [5]。 随着对同一种疾病易感位点发现数量的增多 , 进一步搜寻其余效应相对微弱变异的难度不断增大 , 因此如何提高从 GWAS 数据中甄别真正疾病关联变 异是一个比较棘手的问题。虽然验证人群不断增多 , 但每个独立研究群体的种族、表型界定多不一致 , 如何恰当处理各验证群体间的异质性 , 也是目前一 个亟待解决的问题。
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着测序技术的发展 , 序列变异的数量和种类也在不 断增多 , 这时就需要一种新的统计方法将测序数据 与已有 SNP 芯片数据进行 Meta 分析。 3. 目前的 Meta 分析主要是针对 SNP 本身, 将来则需要新的统计 模型可以对一个区域内多个 SNPs 进行 Meta 分析。

点多位于不同疾病发病网络的衔接点和 ( 或 ) 中枢点, 在疾病的发生和发展过程中起到至关重要的作用, 因 此针对此类位点的研究有利于促进对疾病发病机制的 深入理解。例如: 8q24 区域SNP rs6983267 的危险等位 基因可以作为转录增强子对该区域的原癌基因MYC起 到远端调控作用, 进而影响肿瘤的易感性[19, 20]; 6q27 区域 CCR6 基因的 5′ 端一个三等位基因二核苷酸多 态 可 以 影 响 CCR6 基 因 转 录 , 并 且 与 患 者 血 清 中 IL-17 水平相关 , 提示 CCR6 基因可能是通过 IL-17 途 径参与多种自身免疫性疾病的发病 [15] 。因此 , 将同 类疾病的 GWAS 数据进行合并分析是很有意义的尝 试 , 可以提高发现共同易感位点的效能 , 对揭示疾 病的潜在机制具有特殊的意义 [21]。 1.5 易感位点的精细定位和测序分析 精细定位是通过增加易感区域内遗传标记的检 测密度 , 找到与疾病关联程度最强的一组变异 , 进 而确定易感基因或者缩小易感区域。通过 GWAS 发 现的关联信号通常来自常见变异, 然而目前常见 SNPs目录并不完整 , 即使第 2 代的 HapMap数据库也 仅能提供全部基因组 30%的常见 SNPs[22]。因此 , 要 想获得一个区域完整的 SNPs 信息 , 对一定数量的参 考对照进行测序是必须要做的工作。通过对该区域 的测序还可能发现一些新的拷贝数变异 (Copy number variations, CNV) 或者小的插入 - 缺失变异 , 建立 SNPs与这些 DNA序列变异间的关系 , 有利于确定与 疾病相关的功能性变异。例如 : 与克隆病相关的一 个非编码 SNP 与 IRGM 基因上游一个 20kb 缺失有很 强的连锁关系。由于缺失变异可以影响基因表达 , 因此这个 20 kb 缺失可能是真正与疾病易感性相关 的变异 [23]。 尽管通过 GWAS 发现的关联信号通常来自常见 变异 , 但是高外显性的少见变异对疾病的作用也不 容忽视。许多疾病相关的少见变异在普通人群中十 分罕见 , 或者为近代新出现的突变 , 所以不能够通 过 SNPs 间的连锁不平衡关系进行分析。因此 , 对于 患者的疾病易感基因候选区域进行深度测序是有效 地补充手段。由于全基因组测序的费用极其昂贵 , 所以目前多针对 GWAS 或连锁分析发现的候选区域 进行测序。例如 : 对 1 型糖尿病的 10 个候选区域测 序发现 IFIH1 基因的 4 个少见变异与疾病相关 [24];

1.3 根据HapMap数据进行基因型填补(Imputation)
已经报道的 GWAS 所采用的基因分型芯片大多 可以同时检测 50 万个 SNPs 位点或低于这个水准 , 远远少于 HapMap中 1 000 万个 SNPs位点 , 一些真正 与疾病相关的位点可能会被遗漏。尽管全基因组 DNA 测序可以解决这一问题 , 但是对于大多数研究 者而言费用过于昂贵。Imputation方法在一定程度上 可以解决这一难题。Imputation可以根据已检测位点 基因型信息和 HapMap 提供的单体型结构 , 推断未 检测位点基因型 , 进而对该位点与疾病的关联性进 行分析。BEAGLE、IMPUTE、MACH和 PLINK等多 种工具均可实现这一目标
[12]

。由于该方法具有经济

和高效的特点 , 在目前开展的 GWAS 中应用已经十 分常见。此外 , Imputation还可以对一些分型失败位 点的基因型进行推测和校正 ; 更重要的是 , GWAS的 Meta 分析需要将不同分型平台的数据合并分析 , 由 于 不 同 平 台 所 检 测 的 SNPs 位 点 也 不 尽 相 同 , 因 此 Imputation 也是合并数据过程的关键步骤 [13] 。目前 Imputation 主要使用 HapMap 数据作为参考对照 , 但 由于 HapMap 计划所分型的样本数量相对较少 ( 尤其 是非欧洲人群 ), 因此参考对照的基因分型数据并不 能完全准确代表各人群的真实情况。随着“千人基 因组计划”的完成 , 将能够提供更加全面和准确的 DNA 序列变异数据 , 此 时 Imputation 的准确性必 将 得到显著提升。 1.4 多种疾病共同易感基因研究 GWAS 所发现的各类疾病易感位点和 ( 或 ) 区域 大多具有疾病特异性 , 但是随着 GWAS 的广泛开展 , 也发现部分多种疾病所共有的易感区域。如 : 8q24 最早确定为前列腺癌易感区域 , 随后陆续发现该区 域与多种肿瘤 ( 如 : 结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌等 ) 的易感性存在关联 类风湿性关节炎
[14]

; 同样 , 6q27 区域与克隆病 、
[16, 17]

[7]

[15]

及白癜风等疾病都相关
[18]

; 而

TERT-CLPTM1L 与多种癌症易感性相关

。这表明

不同疾病可能存在共同遗传易感机制 , 此类共同位

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Johansen 等 [25] 通 过 对 高 甘 油 三 酯 血 症 的 易 感 基 因 (APOA5 、 GCKR 、 LPL 和 APOB) 进行深度测序 , 发 现 438 名患者中存在 154 个低频的错义或者无义突变, 而 327 名正常对照中仅有 53 个突变(P = 6.2 × 10?8), 进一步证实少见变异在复杂疾病易感性的作用。 1.6 基于通路的 GWAS GWAS 产生了海量的分型数据 , 如何利用这些 数据构建基因调控网络也成为一个研究热点。利用 相关的软件平台实现对基因调控网络的构建和分析 , 在生物信息学、系统生物学、生物医学等领域起着 重要的作用。将 GWAS 所有分型的 SNPs 按照不同的 生物学通路排列 , 然后比较各个通路在病例 /对照间 的差异 , 这就是基于通路 GWAS 的研究思路。当前, Gene-set enrichment analysis (GSEA) 和 Ingenuity Pathways Analysis(IPA) 是最为常用的基因通路分析 软件。 2005 年 , Wang等 [26]对 2 个帕金森氏病 GWAS 数据进行分析 , 成功鉴定出疾病的易感基因和相关 通路。还有学者利用 WTCCC的 GWAS数据进行通路 关联分析 , 发现三种自身免疫病 (克隆病、 1 型糖尿 病和类风湿性关节炎 )的一些相关病理通路。 TLR通 路中多个基因与克隆病相关 ; JAK-STAT信号通路以 及 T细胞激活相关通路与克隆病 , 1 型糖尿病和类风 湿性关节炎相关
[27]

提出了更高的要求。 (3) 没有考虑基因 - 基因交互作 用的因素。 1.7 基因 -基因、基因 -环境交互作用研究 疾病易感基因之间以及易感基因与危险环境因 素之间的相互作用对疾病易感性有着重要作用。经 典 GWAS 的研究对象主要是单个 SNP 或者一群 SNPs 与疾病的关系 , 而较少考虑到在人群的不同亚群中 可能存在一些非常重要的疾病相关基因 [30]。针对各 种类型 GWAS 分型数据 , 应用不同的统计工具可以 进行多种上位效应 (epistasis effect)分析 , 如 : PLINK 进行标准的 logistic回归分析 , Random Jungle进行随 机森林 (Random Forest)分析 , BEAM进行贝叶斯分隔 分析。尤其是 PLINK, 其具有数据质控和处理模块 , 应用起来非常方便 , 是目前最常用的 GWAS 分析软 例如 , Tang等 [32]对老年黄斑变性 GWAS数据进 件 [31]。 行多位点间交互作用的分析 , 发现了 2 个位点间的 交互作用与疾病易感性相关 , 并通过功能学实验进 行了证实。他们采用类似的方法对帕金森病 GWAS 数据进行分析 , 结果发现了 7 个易感位点。基因 -环 境交互作用分析还可以发现对某一环境危害敏感的 人群 , 如 : 红色肉类 ( 杂环胺 ) 饮食对结直肠癌的易 感性仅有轻度影响 , 而 CYP1A2 与 NAT2 基因可以影 响杂环胺的代谢。基因 -环境交互作用分析发现携带 CYP1A2 与 NAT2 易感基因型的人群 , 食用高红色肉 同样 , 有 类饮食 , 其患病风险显著增高 (OR=8.8)[33]。 研究发现携带 NAT2 基因易感基因型的个体中 , 吸烟 可以显著增加患膀胱癌的风险 [34]。 尽管目前有多种统计工具可以进行不同模型的 交互作用分析 , 但是交互作用研究同样面临着许多 的问题和挑战 , 如 : 样本量与统计效能的确定、 人群 异质性的处理、环境因素暴露的评估等。更重要的 是 , 目前的交互作用分析仅仅是基于统计分析层面 的交互作用 , 即使其显著性水平超过了多重校正的 阈值 , 仍然可能存在着假阳性 , 因此通过生物学水 平的验证是检验交互作用的金标准 [31,35]。分析基因 基因、基因 -环境的交互作用有助于阐明基因与环境 因素对疾病的影响。只有综合考虑基因与环境因素 交互作用的预测模型 , 才能对公共健康和个体化用 药起到准确的指导作用。

; 同样 , Jia 等

[28]

发现了多个通路
[29]

(如 : 谷氨酸盐代谢通路、 TGF-β通路、 TNFR1 通路 等 ) 与精神分裂症的易感性相关 ; Menashe 等 发现 了 3 个与乳腺癌易感性相关的通路 (多配体蛋白聚糖 -1 介导信号通路、肝细胞生长因子受体信号通路、 生长激素信号通路 )和一个信号级联反应。上述研究 表明基于通路的 GWAS 和基于单个位点的 GWAS 是 两种互补的分析方法 , 将两者有效地结合可以发现 更多的疾病易感基因或者相关生物学通路。由于疾 病相关的生物学通路能够更准确反应疾病的发病机 制 , 对于新药的开发和临床诊疗技术的提高具有更 大价值。 然而 , 目前的基因通路研究中也存在一些亟待 解 决 的 问 题 : (1) 主 要 针 对 基 因 区 域 内 最 显 著 的 SNPs 进行分析 , 很可能会忽略其它具有中度显著水 平 SNPs, 但是纳入通路分析后显著性会明显增高的 SNPs 。 (2) 虽然对多种不同类型变异的累加效应进 行分析可以增强通路分析的效能 , 然而这对方法学

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结语与展望
上述研究策略和方法的应用弥补了经典 GWAS

疾病基因组学研究, 不仅包括 SNPs, 还包括突变、拷 贝数变异、基因表达、表观遗传修饰等。因此 , 在 未来几年内 GWAS 研究将会涉及到疾病基因组学研 究的几个方面 : (1) 全基因组拷贝数变异关联分析 ; (2) 全基因组测序研究 ; (3) 全基因组外显子测序研 究 ; (4) 全基因组转录组和表达谱研究 ; (5) 全基因 组表观遗传学研究。 总之 , 随着科学技术的持续发展 , 新的检测技 术不断出现 , 将为疾病基因组学研究带来空前的机 遇。 GWAS 作为一种研究方法具有与时俱进的特点 , 可以不断吸收和利用这些新技术 , 并将其应用到复 杂疾病的研究中 , 为疾病预警、临床诊断以及个体 化治疗奠定理论基础 [38]。

的一些不足之处 , 发现了更多的复杂疾病 /性状相关 变异 , 进一步推进了人们对于复杂疾病 /性状遗传机 制的认识。尽管如此 , 目前这种基于 HapMap设计的 GWAS还存在很多的局限性 : 第一、通过 GWAS发现 的疾病相关变异多为常见变异 (MAF>5%), 平均频率 在 36%左右, 而对低频变异的检出效能不够[36]。主要 原因在于常见变异具有更高的统计学效能 , 因此在 既定的样本量下比罕见变异更容易被检测。就目前 的基因分型手段而言 , 无论是直接分型还是间接连 锁不平衡 (Linkage disequilibrium, LD)推算 , 对于罕 见 SNPs的覆盖都不够充分。第二、 GWAS对 SNPs的 选择是根据 HapMap 数据库中 LD 关系 , 这种间接设 计原则决 定 GWAS 更容易发现疾 病 相关的区 域 ( 位 点 ), 而对真正致病的变异检出效能不够。有研究对 目前 GWAS 所发现的疾病关联 SNPs 进行分类 , 结果 提 示 大 部 分 变 异 位 于 基 因 间 (43%) 和 内 含 子 区 域 (45%); 只有少部分位于基因的功能区域
[35]

参考文献 (References):
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, 这些非

功能区的变异很难明确其在疾病发生发展中的作 用。第三、 GWAS 研究的对象主要是 SNPs, 对 SNPs 以外的其它变异检出效能非常微弱。人类基因组的 变异除了 SNPs 外 , 还包括小片段的缺失、串联重复 序列、拷贝数变异和其他结构变异等。这些非 SNPs 变异通常包含了多个核苷酸 , 往往可以影响到基因 的表达 , 因此具有更高的生物学意义 , 可以解释相 当一部分复杂疾病 / 性状的遗传易感性
[37]

。第四、

GWAS 前期识别的变异 , 仅仅是在 DNA 水平观察到 的关联而已 , 仍然可能存在着假阳性 , 而根本的解 决办法将是从功能上进行实验验证。利用样本组织 或者细胞系观测变异位点对基因功能的影响 , 或者 通过在细胞或动物模型中的基因操作 ( 如基因敲除 或过表达等方法 ) 对基因与疾病的关联性进行证实 , 将有助于明确基因的功能 , 以及该基因在疾病发生 中的作用。 如果将目前基于 HapMap 设计的 GWAS 称为狭 义 GWAS, 那么作为一种在全基因组水平进行的关 联分析研究方法 , 随着新技术的不断发展其内涵也 必将随之不断扩展。广义的 GWAS 概念应该是在全 基因组范围内 , 利用关联分析的原理和方法进行的

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Saunders EJ, Page EC, Sawyer EJ, Edwards SM, Dearnaley DP, Horwich A, Huddart RA, Khoo VS, Parker CC, Van As N, Woodhouse CJ, Thompson A, Christmas T, Ogden C, Cooper CS, Southey MC, Lophatananon A, Liu JF, Kolonel LN, Le Marchand L, Wahlfors T, Tammela TL, Auvinen A, Lewis SJ, Cox A, FitzGerald LM, Koopmeiners JS, Karyadi DM, Kwon EM, Stern MC, Corral R, Joshi AD, Shahabi A, McDonnell SK, Sellers TA, Pow-Sang J, Chambers S, Aitken J, Gardiner RA, Batra J, Kedda MA, Lose F, Polanowski A, Patterson B, Serth J, Meyer A, Luedeke M, Stefflova K, Ray AM, Lange EM, Farnham J, Khan H, Slavov C, Mitkova A, Cao GW, The UK Genetic Prostate Cancer Study Collaborators/British Association of Urological Surgeons' Section of Oncology, The UK ProtecT Study Collaborators, The PRACTICAL Consortium, Easton DF. Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study. Nat Genet, 2009, 41(10): 1116?1121. [DOI] [5] Sun LD, Cheng H, Wang ZX, Zhang AP, Wang PG, Xu JH, Zhu QX, Zhou HS, Ellinghaus E, Zhang FR, Pu XM, Yang XQ, Zhang JZ, Xu AE, Wu RN, Xu LM, Peng L, Helms CA, Ren YQ, Zhang C, Zhang SM, Nair RP, Wang HY, Lin GS, Stuart PE, Fan X, Chen G, Tejasvi T, Li P, Zhu J, Li ZM, Ge HM, Weichenthal M, Ye WZ, Zhang C, Shen SK, Yang BQ, Sun YY, Li SS, Lin Y, Jiang JH, Li CT, Chen RX, Cheng J, Jiang X, Zhang P, Song WM, Tang J, Zhang HQ, Sun L, Cui J, Zhang LJ, Tang B, Huang F, Qin Q, Pei XP, Zhou AM, Shao LM, Liu JL, Zhang FY, Du WD, Franke A, Bowcock AM, Elder JT, Liu JJ, Yang S, Zhang XJ. Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population. Nat Genet. 2010, 42(11): 1005–1009. [6] Zeggini E, Scott LJ, Saxena R, Voight BF, Marchini JL, Hu T, de Bakker PI, Abecasis GR, Almgren P, Andersen G, Ardlie K, Bostr?m KB, Bergman RN, Bonnycastle LL, Borch-Johnsen K, Burtt NP, Chen H, Chines PS, Daly MJ, Deodhar P, Ding CJ, Doney ASF, Duren WL, Elliott KS, Erdos MR, Frayling TM, Freathy RM, Gianniny L, Grallert H, Grarup N, Groves CJ, Guiducci C, Hansen T, Herder C, Hitman GA, Hughes TE, Isomaa B, Jackson AU, J?rgensen T, Kong A, Kubalanza K, Kuruvilla FG, Kuusisto J, Langenberg C, Lango H, Lauritzen T, Li Y, Lindgren CM, Lyssenko V, Marvelle AF, Meisinger C, Midthjell K, Mohlke KL, Morken MA, Morris AD, Narisu N, Nilsson P, Owen KR, Palmer CN, Payne F, Perry JRB, Pettersen E, Platou C, Prokopenko I, Qi L, Qin L, Rayner NW, Rees M, Roix JJ, Sandbaek A, Shields B, Sj?gren M,

Steinthorsdottir V, Stringham HM, Swift AJ, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Timpson NJ, Tuomi T, Tuomilehto J, Walker M, Watanabe RM, Weedon MN, Willer CJ, Wellcom Trust Case control Consortium, Illig T, Hveem K, Hu FB, Laakso M, Stefansson K, Pedersen O, Wareham NJ, Barroso I, Hattersley AT, Collins FS, Groop L, McCarthy MI, Boehnke M, Altshuler D. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat Genet, 2008, 40(5): 638?645. [DOI] [7] Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, Cho JH, Duerr RH, Rioux JD, Brant SR, Silverberg MS, Taylor KD, Barmada MM, Bitton A, Dassopoulos T, Datta LW, Green T, Griffiths AM, Kistner EO, Murtha MT, Regueiro MD, Rotter JI, Schumm LP, Steinhart AH, Targan SR, Xavier RJ, the NIDDK IBD Genetics Consortium, Libioulle C, Sandor C, Lathrop M, Belaiche J, Dewit O, Gut I, Heath S, Laukens D, Mni M, Rutgeerts P, Van Gossum A, Zelenika D, Franchimont D, Hugot JP, de Vos M, Vermeire S, Louis E, the Belgian-French IBD Consortium, the Wellcome Trust Case control Consortium, Cardon LR, Anderson CA, Drummond H, Nimmo E, Ahmad T, Prescott NJ, Onnie CM, Fisher SA, Marchini J, Ghori J, Bumpstead S, Gwilliam R, Tremelling M, Deloukas P, Mansfield J, Jewell D, Satsangi J, Mathew CG, Parkes M, Georges M, Daly MJ. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat Genet, 2008, 40(8): 955?962. [DOI] [8] De Jager PL, Jia XM, Wang J, de Bakker PIW, Ottoboni L, Aggarwal NT, Piccio L, Raychaudhuri S, Tran D, Aubin C, Briskin R, Romano S, International MS Genetics Consortium, Baranzini SE, McCauley JL, Pericak-Vance MA, Haines JL, Gibson RA, Naeglin Y, Uitdehaag B, Matthews PM, Kappos L, Polman C, McArdle WL, Strachan DP, Evans D, Cross AH, Daly MJ, Compston A, Sawcer SJ, Weiner HL, Hauser SL, Hafler DA, Oksenberg JR. Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci. Nat Genet, 2009, 41(7): 776?782. [DOI] [9] Raychaudhuri S, Remmers EF, Lee AT, Hackett R, Guiducci C, Burtt NP, Gianniny L, Korman BD, Padyukov L, Kurreeman FAS, Chang M, Catanese JJ, Ding B, Wong S, van der Helm-van Mil AHM, Neale BM, Coblyn J, Cui J, Tak PP, Wolbink GJ, Crusius JBA, van der Horst-Bruinsma IE, Criswell LA, Amos CI, Seldin MF, Kastner DL, Ardlie KG, Alfredsson L, Costenbader KH,

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权晟等 : 全基因组关联研究的深度分析策略

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SJ, Compston A, Conway D, Jallow M, Newport M, Sirugo G, Rockett KA, Kwiatkowski DP, Bumpstead SJ, Chaney A, Downes K, Ghori MJ, Gwilliam R, Hunt SE, Inouye M, Keniry A, King E, McGinnis R, Potter S, Ravindrarajah R, Whittaker P, Widden C, Withers D, Deloukas P, Leung HT, Nutland S, Stenens HE, Walker NM, Todd JA, Easton D, Tobin MD, Barrett JC, Evans DM, Morris AP, Cardon LR, Cardin NJ, Davison D, Ferreira T, Pereira-Gale J, Hallgrimsdottir IB, Howie BN, Marchini JL, Spencer CC, Su Z, Teo YY, Vukcevic D, Donnelly P, Bentley D, Brown MA, Caulfield M, Clayton DG, Compston A, Craddock N, Deloukas P, Donnelly P, Farrall M, Gough SC, Hall AS, Hattersley AT, Mitchell SL, Newby PR, Brand OJ, Carr-Smith J, Pearce SH, Gough SCL, McGinnis R, Keniry A, Deloukas P, Reveille JD, Deloukas P, Reveille JD, Zhou XD, Bradbury LA Sims AM, Dowling A, Taylor J, Doan T, Cardon LR, Davis JC, Pointon JJ, Savage L, Ward MM, Learch TL, Weisman MHWordsworth P, Brown MA. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet, 2007, 39(11): 1329?1337. [DOI] [22] Frazer KA, Ballinger DG, Cox DR, Hinds DA, Stuve LL, Gibbs RA, Belmont JW, Boudreau A, Hardenbol P, Leal SM, Pasternak S, Wheeler DA, Willis TD, Yu F, Yang H, Zeng C, Gao Y, Hu H, Hu W, Li C, Lin W, Liu S, Pan H, Tang X, Wang J, Wang W, Yu J, Zhang B, Zhang Q, Zhao H, Zhou J, Gabriel SB, Barry R, Blumenstiel B, Camargo A, Defelice M, Faggart M, Goyette M, Gupta S, Moore J, Nguyen H, Onofrio RC, Parkin M, Roy J, Stahl E, Winchester E, Ziaugra L, Altshuler D, Shen Y, Yao Z, Huang W, Chu X, He Y, Jin L, Liu Y, Shen Y, Sun W, Wang H, Wang Y, Xiong X, Xu L, Waye MM, Tsui SK, Xue H, Wong JT, Galver LM, Fan JB, Gunderson K, Murray SS, Oliphant AR, Chee MS, Montpetit A, Chagnon F, Ferretti V, Leboeuf M, Olivier JF, Phillips MS, Roumy S, Sallée C, Verner A, Hudson TJ, Kwok PY, Cai D, Koboldt DC, Miller RD, Pawlikowska L, Taillon-Miller P, Xiao M, Tsui LC, Mak W, Song YQ, Tam PK, Nakamura Y, Kawaguchi T, Kitamoto T, Morizono T, Nagashima A, Ohnishi Y, Sekine A, Tanaka T, Tsunoda T, Deloukas P, Bird CP, Delgado M, Dermitzakis ET, Gwilliam R, Hunt S, Morrison J, Powell D, Stranger BE, Whittaker P, Bentley DR, Daly MJ, de Bakker PI, Barrett J, Chretien YR, Maller J, McCarroll S, Patterson N, Pe'er I, Price A, Purcell S, Richter DJ, Sabeti P, Saxena R, Schaffner SF, Sham PC, Varilly P, Stein LD, Krishnan L, Smith AV, Tello-Ruiz MK,

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第 33 卷

Thorisson GA, Chakravarti A, Chen PE, Cutler DJ, Kashuk CS, Lin S, Abecasis GR, Guan W, Li Y, Munro HM, Qin ZS, Thomas DJ, McVean G, Auton A, Bottolo L, Cardin N, Eyheramendy S, Freeman C, Marchini J, Myers S, Spencer C, Stephens M, Donnelly P, Cardon LR, Clarke G, Evans DM, Morris AP, Weir BS, Mullikin JC, Sherry ST, Feolo M, Skol A, Zhang H, Matsuda I, Fukushima Y, Macer DR, Suda E, Rotimi CN, Adebamowo CA, Ajayi I, Aniagwu T, Marshall PA, Nkwodimmah C, Royal CD, Leppert MF, Dixon M, Peiffer A, Qiu R, Kent A, Kato K, Niikawa N, Adewole IF, Knoppers BM, Foster MW, Clayton EW, Watkin J, Muzny D, Nazareth L, Sodergren E, Weinstock GM, Yakub I, Birren BW, Wilson RK, Fulton LL, Rogers J, Burton J, Carter NP, Clee CM, Griffiths M, Jones MC, McLay K, Plumb RW, Ross MT, Sims SK, Willey DL, Chen Z, Han H, Kang L, Godbout M, Wallenburg JC, L'Archevêque P, Bellemare G, Saeki K, An D, Fu H, Li Q, Wang Z, Wang R, Holden AL, Brooks LD, McEwen JE, Guyer MS, Wang VO, Peterson JL, Shi M, Spiegel J, Sung LM, Zacharia LF, Collins FS, Kennedy K, Jamieson R, Stewart J. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs. Nature, 2007, 449(7164): 851?861. [DOI] [23] McCarroll SA, Huett A, Kuballa P, Chilewski SD, Landry A, Goyette P, Zody MC, Hall JL, Brant SR, Cho JH, Duerr RH, Silverberg MS, Taylor KD, Rioux JD, Altshuler D, Daly MJ, Xavier RJ. Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease. Nat Genet, 2008, 40(9): 1107?1112. [DOI] [24] Nejentsev S, Walker N, Riches D, Egholm M, Todd JA. Rare variants of IFIH1, a gene implicated in antiviral responses, protect against type 1 diabetes. Science, 2009, 324(5925): 387?389. [DOI] [25] Johansen CT, Wang J, Lanktree MB, Cao HN, McIntyre AD, Ban MR, Martins RA, Kennedy BA, Hassell RG, Visser ME, Schwartz SM, Voight BF, Elosua R, Salomaa V, O'Donnell CJ, Dallinga-Thie GM, Anand SS, Yusuf S, Huff MW, Kathiresan S, Hegele RA. Excess of rare variants in genes identified by genome-wide association study of hypertriglyceridemia. Nat Genet, 42(8): 684?687. [DOI] [26] Wang K, Li MY, Bucan M. Pathway-based approaches for analysis of genomewide association studies. Am J Hum Genet, 2007, 81(6): 1278?1283. [DOI] [27] Eleftherohorinou H, Wright V, Hoggart C, Hartikainen AL, Jarvelin MR, Balding D, Coin L, Levin M. Pathway analysis of GWAS provides new insights into genetic susceptibility to 3 inflammatory diseases. PLoS One, 2009, 4(11): e8068. [DOI]

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