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RNA沉默和DNA损伤与修复


RNA沉默和DNA损 伤与修复

RNA沉默——真核细 胞基因表达调控的重 要途径

与基因激活相似,基因沉默也是一种重要的 基因表达调控方式。 在许多物种中,可产生具有高度特异性的双 链RNA(double-stranded RNA,dsRNA),它们 可降解异源RNA、修饰自身DNA染色体、调控内 源基因的表达并进而影响个体发育。 dsRNA可启动不同类型的基因沉默,统称为 RNA沉默(RNA silencing)。

转录后基因沉默现象——RNA干扰
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RNAi现象的发现:
S· Guo博士 Andrew Fire Craig Mello 后续实验

转基因植物 的研究

RNAi:内源性或外源性双链RNA(dsRNA)介导的细胞内mRNA发 生特异性降解,从而导致靶基因的表达沉默,产生相应的功能表型缺 失的现象。

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分子机制

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RNA沉默的起始信号 dsRNA是RNAi的有效起始物 依赖于RNA的RNA聚合酶(RNAdependent RNA polymerasa,RdRP)可 识别转基因的转录产物,将其视为异常产 物,并使其转录为dsRNA,从而启动RNA 沉默途径。 存在dsRNA之外的基因沉默起始信号。 如:线虫的RDE-1和RDE-4蛋白。

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特异识别并切割dsRNA的酶——Dicer

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RNA诱导的沉默复合体(RISC)

siRNA双链 解开

单链RNA识 别同源 mRNA

内切酶切割 mRNA

靶基因 mRNA降解

RISC组分鉴定 Ago蛋白(PAZ结构域和Piwi结构域)

RNAi的调控 正调控 系统性RNAi的现象 ? 负调控 1、RNA编辑 2、ERI-1蛋白
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RNAi的生物学意义、应用及展望 RNAi属于一种先天性的免疫应答机制的一 部分,用于应对外源入侵的RNA病毒或转 座元件。 ? RNAi技术是一种有力的基因调控研究工具。
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RNAi的研发前景任重道远,最令人期待的 是RNAi在治疗人类疾病上的应用。

细胞内基因表达调控的新途径—— miRNA介导的基因沉默
miRNA是一类 由基因组编码、细胞 内源表达的、长度约 为22nt的非编码小 RNA。通过降解靶 基因mRNA或抑制其 翻译过程,来调节真 核细胞的基因表达。

miRNA
体内正常基因转录 切割后形成单链

siRNA
外源或体内异常基因转录 切割后形成正义链和反义 链 结合在靶基因编码区 完全互补 降解靶基因mRNA

差异

动物miRNA结合在靶基因mRNA3’UTR;植物miRNA结合在mRNA编码区 动物miRNA与mRNA不完全互补; 植物miRNA与mRNA完全互补 动物miRNA阻碍核糖体移动; 植物miRNA降解mRNA

以双链前体,由Dicer切割加工为22nt左右的小分子RNA

相似处
通过RISC复合物在转录后水平实现基因抑止功能

miRNA的生物学意义、应用及展望

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miRNA具有潜在的多基因调节的特点 未来的研究将围绕miRNA靶基因的寻找与 鉴定及其生物学功能研究

小结
其他非编码RNA分子 ? 小核仁RNA介导的序列特异性的细胞RNA 的修饰 ? 哺乳动物中作为X染色体失活特异转录物的 非编码RNA Xist介导的染色体水平的染色 质凝缩 ? 哺乳动物Air介导的常染色体的基因印记和 沉默。

DNA损伤与修复

概述
生物体中细胞的DNA每时每刻都在遭受着损 伤,造成DNA损伤的因素有两类:细胞内源性损 伤因素和环境中的损伤因素。同时,生物体也进 化出一套精密且有效的防御系统对DNA损伤进行 响应:去除DNA损伤并且恢复DNA双链的连续性; 激活DNA损伤监控点,使细胞周期进程停滞以修 复受损DNA;维持基因组稳定性,预防疾病发生。

DNA损伤的类型
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碱基缺失

?碱基修饰

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复制错误 链间交联

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DNA——蛋白间的交联
DNA链断裂

DNA损伤修复机制
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直接修复
将受损伤的DNA 直接逆转为正常的 DNA分子。

?切除修复:将受损的DNA碱基或者核苷从基因组
切除并新合成正常的DNA代替。 碱基切除修复

核苷酸切除修复

错配修复

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双链断裂修复:

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损伤旁路 损伤修复不了,或者切除修复还没有来 得及修复受损的DNA,这时DNA允许这些 DNA损伤的存在而继续进行复制。

DNA受损伤后细胞的其他相应系统
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DNA受损后细胞内基因的表达变化
1、已知DNA修复基因 2、可能参与DNA修复的基因 3、一些未知功能的基因

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DNA受损后细胞周期的停滞

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细胞凋亡

DNA损伤修复与疾病
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核苷酸切除修复相关的疾病
1、着色性干皮病 2、科凯恩氏综合征 3、毛发硫营养不良

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错配修复相关的疾病


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