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天然药物化学史话


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中草药

Chinese Traditional and Herbal Drugs

第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月

天然药物化学史话:岩沙海葵毒素的全合成
李 骘 1,刘 诣 2*,李力更 3,王 磊 3*,史清文 3
230601 050017 050017 1. 安徽大学化学化工学院,安徽 合肥

2. 河北医科大学公共卫生学院,河北 石家庄

3. 河北医科大学药学院 药物化学教研室,河北 石家庄 摘

要:岩沙海葵毒素(palytoxin,PTX)是从海洋生物软体珊瑚 Palytoa toxicus 中发现的具有非常复杂且结构新颖、特殊

的天然有机化合物,其化学全合成的成功令化学家叹为观止。主要对岩沙海葵毒素全合成战略做简要介绍。 关键词:岩沙海葵毒素;化学全合成;海洋药物;天然产物;海洋生物 中图分类号:R284 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2013)18 - 2630 - 04 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.18.027

Historical story on natural medicinal chemistry: total synthesis of palytoxin
LI Zhi1, LIU Yi2, LI Li-geng3, WANG Lei3, SHI Qing-wen3
1. College of Chemistry & Chemical Engineering, Anhui University, Hefei 230601, China 2. College of Public Health, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China 3. Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Key words: palytoxin; total chemical synthesis; marine drug; natural products; marine organism

自 1901 年颁发诺贝尔化学奖开始,在 160 余 名获奖的化学家中至少有三分之一是凭借其在有 机合成及其相关领域的杰出贡献而荣获诺贝尔化 学奖的。 如 1902 年德国化学家 Fischer 对糖和嘌呤 等合成的研究,1965 年 Woodward 在复杂天然产 物 的 全 合 成 方 面 如 奎 宁 ( quinine ) 、利血平 ( reserpine ) 、 士 的 宁 ( strychnine ) 、 维 生 素 B12 (vitamin B12)等的研究,1990 年 Corey 发展了有 机合成理论和方法学即创造性地提出 “逆合成分析 法( retrosynthetic analysis ) ”等。伟大的化学家 Woodward 曾经说过: “结构已知但未全合成的化 合物,对于化学家来说就像未攀登的高峰、未发现 的海洋、未到达的星球、未开垦的土地” 。大自然 天斧神工造就的化合物具有独特而新颖的结构, 远 远超出了科学家的想象力, 复杂天然产物的全合成

始终是有机合成化学家们想要征服的最高目标。 天 然产物全合成中最著名之一的就是岩沙海葵毒素 (palytoxin,PTX,图 1)的全合成,其化学全合成 的成功至今令化学家们叹为观止。 本文对有关岩沙 海葵毒素的发现以及全合成做简要介绍, 以期为化 学工作者开阔眼界、增长知识。 1 岩沙海葵毒素简介 1971 年,Science 杂志首次公开报道从美国夏 威夷海洋生物软体珊瑚 Zoanthids “ limu-make-oHana” (Palythoa sp.)中分离得到了 PTX[1]。在历 经 10 年研究后, 美国夏威夷大学的 Moor 教授研究 团队和日本名古屋大学的 Hirata 教授研究团队几乎 同时报道了 PTX 的化学结构[2-5]。PTX 的分子式为 C129H221O54N3,相对分子质量高达 2 677,是一个复 杂的超级长链聚醚类(polyethers)化合物,也是目

收稿日期:2013-04-18 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81202401,81072551) ;教育部科学技术研究重点项目(212014) ;河北省自然科学基金资助项目 (H2013206211,08B032,C2010000489) ;河北省教育厅青年基金资助项目(Q2012080) ;河北医科大学教育科学研究重点课题资 助项目(2012yb-40,2012yb-12,09zd-17) 作者简介:李 骘,男,河北石家庄人,现为安徽大学化学化工学院 2010 级应用化学专业学生,同时辅修安徽大学英语语言文学专业(第二 学位) 。Tel: 18788835735 E-mail: 391203893@qq.com *通信作者 刘 诣,女,博士,讲师。Tel: (0311)86265605 E-mail: liuyi_judy@hotmail.com 王 磊,男,博士,副教授。Tel: (0311)86265624 E-mail: wanglei_roy@hotmail.com

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图1 Fig. 1

PTX 的化学结构

Chemical structure of PTX

前发现的毒性最强的非肽类化合物。聚醚类化合 物是海洋生物二次代谢物中最重要的化合物之一, 此类化合物具有结构新颖、特殊、相对分子质量大 甚至超大、生物活性超强且剧毒、作用机制独特等 特点。 除 PTX 外, 此类化合物还有著名的刺尾鱼毒 素( maitotoxin , MTX) 、西加毒素( ciguatoxin, CTX) 、大田软海绵酸(okadaic acid,OA)以及短 裸甲藻毒素(brevetoxin,BTX)等。PTX 是目前最 强的冠脉收缩剂, 其作用比血管紧张素强 100 倍。 海洋聚醚类化合物有望在研制新型心血管药物和 抗肿瘤药物中发挥重要作用。 2 PTX 全合成战略思路
[6-11]

对于复杂化合物的全合成所采取的策略主要 有 2 种,即线性合成(linear synthesis)和会聚合成 (convergent synthesis) 。 线性合成是指先合成一个核 心结构,然后由此核心结构逐渐扩大分子,最终完 成整体分子的合成;会聚合成是指先合成分子的若 干片段结构,然后再将这些片段“拼接”到一起从 而得到整体分子。例如在紫杉醇(Taxol)全合成研 究中,既有采用线性合成策略的,也有采用会聚合 成策略的[12]。但是在多数情况下,化学家们采用的 是会聚合成策略,因为这种合成策略更直观、更高 效而且结果令人满意。 对于 PTX 如此超级复杂的大 分子,只能采取会聚合成策略。 Kishi 教授带领的研究团队通过逆合成分析法 对 PTX 的结构进行了仔细和缜密的研究,决定将 PTX 分成若干个更易于合成的“碎片”或“片段” , 试图首先合成这些“片断” ,然后将这些“片断” 拚接在一起, 从而最终完成 PTX 的全合成。 其中最 具有代表性的“片断”结构见图 2。图 2 中 F1 与 F2 可以通过 Wittig 反应连接起来;F2 与 F3 可以通过 Nozaki-Hiyama-Kishi 偶联反应连接起来;F3 与 F4 可以通过 Suziki coupling 反应连接起来; F4 与 F5 可 以通过 Homer-Wadsworth-Emmons olefination 成烯 反应连接起来;F5 与 F6,F6 与 F7 可以通过 Wittig 反应然后再通过氢化反应(hydrogenation)连接起 来;F7 与 F8 也可以通过 Nozaki-Hiyama-Kishi 偶联 反应连接起来; F8 与 F9 可以通过形成酰胺的反应连 接起来,最终按顺序拼接就会得到 PTX 分子。 此后, Kishi 教授带领研究团队开始了这些 “片 断”的合成研究工作。在 PTX 的全合成过程中发

PTX 的结构中含有 64 个手性原子和 7 个双键, 理论上应该至少有不少于 2 个立体异构体;此外, 分子中还有 10 个含氧环,还会涉及环上的顺反异 构体, 可能的立体异构体会更多。 事实上, 当时 PTX 的结构并没有真正搞清楚,因此,PTX 的全合成难 度可想而知。但是,美国哈佛大学的 Kishi 教授领 导的团队从 1986 年开始,历经 8 年的努力,终于 在 1994 年完成了 PTX 的全合成。 尽管在 1981 年就有关于 PTX 的结构报道,但 事实上 PTX 分子的全部立体构型在当时并未真正 确定。面对如此庞大且结构复杂的分子,在全合成 伊始, 经过认真分析, Kishi 教授带领研究团队先从 64 个手性碳原子中的 27 个手性碳原子的片断合成 以及其绝对构型的测定开始入手,综合应用化学降 解、 合成分析和光谱学方法, 终于搞清楚了 PTX 分 子中所有手性碳原子的立体构型,仅此项工作就耗 费了 2 年的时间。
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图2

通过逆合成分析得到的重要代表性片断结构

Fig. 2 Structures of important fragments by using retrosynthetic analysis

现和应用了不少新的非常有价值的化学反应、实 验方法,其中卤代乙烯( vinyl halide)在温和条 件下与醛 ( aldehyde) 进行的选择性加成反应是最 重要的反应之一。此反应最初是由日本京都大学 的 Nozaki 教授与合作者在 1983 年发现的,在反 应中使用的有机铬离子( organochromium)与金 属镍催化剂在反应中起着非常关键的作用。Kishi
O O O O O O

教授等将此反应改进并应用到 PTX 的全合成中, , 如通过 Wittig 反应完成 F1 与 F2 的连接后( F1+2) 图 利用此反应又将 F1+2 与 F3 连接到一起( F1+2+3, 3) , 产 率 可 达 90% 。 现 在 此 反 应 称为 NozakiHiyama-Kishi 偶 联 反 应 ( Nozaki-Hiyama-Kishi coupling reaction) ,并在其他复杂分子的合成中被 广泛应用。
O

TBSO TBSO

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CrCl2, NiCl2 O
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F1+2+3

图3

Nozaki-Hiyama-Kishi 偶联反应在 PTX 全合成中应用举例

Fig. 3 An example in total synthesis of PTX by Nozaki-Hiyama-Kishi coupling reaction

到 1989 年,Kishi 教授的研究团队已经完成了 对 PTX 分子绝大部分结构的合成工作,即完成将 F1 ~ F8 的合成及连接工作,得到了称为 palytoxin carboxylic acid(PCA)的分子,最后只要将 PCA 但 中的羧基与 F9 中的胺基形成酰胺即可大功告成, 是此项工作却花费了近 5 年的时间。 PCA 也是从海 洋生物珊瑚 Palythoa sp. 中分离得到的天然产物, 对酸和碱极度敏感,这就意味着若将 PCA 中的羧 基与 F9 中的胺基形成酰胺键是非常困难的。此外, PTX 结 构 中 此 酰 胺 上 的 胺 基 实 际 是 一 个 烯 胺

(enamine)的结构,还涉及双键上顺反异构体的问 题。幸运的是,经过不懈的努力找到了通过在烯胺 的双键上连接苯基硒化物(phenylselenide,图 4) 来解决影响选择顺反异构体产物的方法,最后一个 难题被攻破了。
O HO NH SePh NH2

图4

片断 F9 的苯基硒化物结构

Fig. 4 Structure of phenylselenide from fragment F9

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1994 年,Kishi 教授终于完成迄今为止相对分 子质量最大、结构最复杂的天然产物分子的化学全 合成。 3 结语 PTX 是目前已完成化学全合成中相对分子质 量最大、手性碳最多的天然产物之一,不论从反应 路线设计还是反应难度上看,其全合成过程堪称攀 登有机化学领域的珠穆朗玛峰。 在 PTX 的全合成过 程中使用和发现了不少新的试剂、化学反应及机制 等,不仅对有机合成而且对有机化学理论的发展都 起到了非常大的推动作用。特别提出的是, Kishi 教授是著名有机合成大师 Woodward 的学生,也是 目前公认的世界最顶尖的有机化学家之一。 Kishi 教授主要从事复杂天然产物的全合成研究工作,除 PTX 的 全 合 成 外 , 其 成 就 还 包 括 : 河 豚 毒 素 (tetrodotoxin) 、石房蛤毒素(saxitoxin) 、胶霉毒素 ( gliotoxin ) 、 卡 西 霉 素 ( calcimycin ) 丝 裂 霉 素 (mitomycin) 、海兔毒素(aplysiatoxin)等复杂分子 的全合成。PTX 全合成的成功,也证明了在复杂天 然产物的全合成中所涉及的线性合成和会聚合成 策略指导的重要性。如有 6 个研究团队分别采用线 性合成或会聚合成完成了紫杉醇的全合 [12] ,其中 Nicolaou 和我国科学家杨震合作共同采用了简明的 会聚合成完成了紫杉醇的全合成。据最近报道,结 构复杂性与 PTX 相当的刺尾鱼毒素的全合成还没 有完成,科学家们正在努力攻关。天然产物骨架的 复杂性和丰富的官能团赋予了天然产物独有的生 物学活性,因此天然产物作为药物研究的先导化合 物有其无法替代的特殊作用,利用传统合成手段制 备结构多样的天然产物,在生物学基础研究和药物 研究中将起到关键的作用[13-15]。 Woodward 曾这样描述有机合成: “有机合成非 常刺激、冒险、富有挑战,甚至是伟大的艺术。 ” Corey 也曾说过: “有机化学家不仅是逻辑学家和战 略家,而且是具有很强的判断力、想象力甚至创造 能力的开拓者。这些额外的素质是非常实际和极其 重要的,这样可以保证在合成的基本原理下进行艺 术性的创造。 ”复杂天然产物的化学全合成已经成 为有机化学领域中最为活跃的一个分支,不断发现

的具有超出科学家想象的、具有新颖复杂结构的天 然产物分子不断为有机合成化学家提供新的挑战, 也为有机化学学科的发展提供了最直接的推动力, 同时体现着一个国家科技发展的水平。 PTX 的全合 成已被美国化学会载入近百年来最伟大的成就之 一,至今仍让科学家们津津乐道、赞叹不已。
参考文献 [1] Moore R E, Scheuer P J. Palytoxin: a new marine toxin from a Coelenterate [J]. Science, 1971, 172: 495-498. [2] Moore R E, Bartolini G. Structure of palytoxin [J]. J Am Chem Soc, 1981, 103: 2491-2494. [3] Scheuer P J. Ciguatera and its off-shoots-chance encounters en route to a molecular structures [J]. Tetrahedron, 1994, 50(1): 3-18. [4] Cha J K, Christ W J, Finan J M, et al. Stereochemistry of palytoxin. Part 4. Complete structure [J]. J Am Chem Soc, 1982, 104: 7369-7371. [5] 史清文, 霍长虹, 李力更, 等. 海洋天然产物化学研究 历史回顾 [J]. 中草药, 2009, 40(11): 1687-1695. [6] Armstrong R W, Beau J M, Cheon S H, et al. Total synthesis of a fully protected palytoxin carboxylic acid [J]. J Am Chem Soc, 1989, 111: 7525-7530. [7] Kishi Y. Natural products synthesis: palytoxin [J]. Pure Appl Chem, 1989, 61: 313-314. [8] Suh E M, Kishi Y. Synthesis of palytoxin from palytoxin carboxylic acid [J]. J Am Chem Soc, 1994, 116: 11205-11206. [9] Yoshito K. Palytoxin: an inexhaustible source of inspiration-personal perspective [J]. Tetrahedron, 2002, 58: 6239-6258. [10] Nicolaou K C, Montagnon T. Molecules that Changed the World [M]. Weinheim: Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008. [11] Nicolaou K C. Classics in Total Synthesis: Targets Strategies Methods [M]. Weinheim: Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA, 1996. [12] 李力更 , 吴 明 , 史清文 . 抗癌药物紫杉醇的全合成 [J]. 天然产物研究与开发, 2008, 20(6): 1104-1107. [13] 杨 震. 活性天然产物和结构多样性类天然产物的合 成 [J]. 化学进展, 2009, 21(1): 47-54. [14] 史清文, 李力更, 霍长虹, 等. 天然药物研究与新药开 发 [J]. 中草药, 2010, 41(10): 1583-1589. [15] 史清文, 李力更, 霍长虹, 等. 天然药物化学学科的发 展以及与相关学科的关系 [J]. 中草药 , 2011, 42(8): 1457-1463.


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