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全基因组关联分析(GWAS)解决方案


全基因组关联分析(GWAS)解决方案



概述

全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)是用来检测全基因组范围的遗传变异与 可观测的性状之间的遗传关联的一种策略。2005 年,Science 杂志报道了第一篇 GWAS 研究——年龄相关性黄 斑变性,之后陆续出现了有关冠心病、肥胖、2 型糖尿病、甘油三酯、精神分裂症等的研究报道。截至 2010 年 底,单是在人类上就有 1212 篇 GWAS 文章被发表,涉及 210 个性状。GWAS 主要基于共变法的思想,该方法是 人类进行科学思维和实践的最重要工具之一;统计学研究也表明,GWAS 很长时期内都将处于蓬勃发展期(如 下图所示)。

基因型数据和表型数据的获得,随着诸多新技术的发展变得日益海量、廉价、快捷、准确和全面:如 Affymetrix 和 Illumina 公司的 SNP 基因分型芯片已经可以达到 2M 的标记密度;便携式电子器械将产生海量的表型 数据;新一代测序技术的迅猛发展,将催生更高通量、更多类别的基因型,以及不同类别的高通量表型。基于 此,我们推出 GWAS 的完整解决方案,协助您一起探索生物奥秘。



实验技术流程



基于芯片的 GWAS

Affymetrix 公司针对人类全基因组 SNP 检测推出多个版本检测芯片,2007 年 5 月份,Affymetrix 公司发布了 人全基因组 SNP 6.0 芯片,包含 90 多万个用于单核苷酸多态性(SNP)检测探针和更多数量的用于拷贝数变化 (CNV)检测的非多态性探针。因此这种芯片可检测超过 180 万个位点基因组序列变异,即可用于全基因组 SNP 分析,又可用于 CNV 分析,真正实现了一种芯片两种用途,方便研究者挖掘基因组序列变异信息。 Illumina 激光共聚焦微珠芯片平台为全世界的科研用户提供了最为先进的 SNP(单核苷酸多态性)研究平 台。Illumina 的 SNP 芯片有两类,一类是基于 infinium 技术的全基因组 SNP 检测芯片(Infinium? Whole Genome Genotyping),适用于全基因组 SNP 分型研究及基因拷贝数变化研究,一张芯片检测几十万标签 SNP 位点,提 供大规模疾病基因扫描(Hap660,1M)。另一类是基于 GoldenGate?特定 SNP 位点检测芯片,根据研究需要挑选 SNP 位点制作成芯片(48-1536 位点),是复杂疾病基因定位的最佳工具。 罗氏 NimbleGen 根据人类基因组序列信息设计的 2.1M 超高密度 CGH 芯片,可以在 1.1Kb 分辨率下完成全基 因组检测,可有效检测人基因组中低至约 5kb 大小的拷贝数变异。



基于高通量测序的 GWAS

传统的基于芯片的 GWAS 取得了不少成功,但仍存在诸多局限,如发现的疾病相关变异多为非直接致病因 素,对表型效应或遗传力的贡献微弱,对 SNP 以外的其它变异检测效力低等。随着高通量测序技术的出现和不 断发展,一种广义的 GWAS 概念开始出现,即在全基因组范围内,利用关联分析的原理和方法进行各种组学研 究,不仅包括 SNP,还包括插入缺失、结构变异(包括 CNV)、基因表达、表观遗传修饰等。



计算中心 GWAS 案例

华中农业大学玉米农艺性状 GWAS 数据分析。 基因型为玉米的 600K 芯片数据, 表型为各发育时期不同农艺性状的总共 797 种表型。利用计算中心高性 能计算机群的分布式计算能力,仅用 1 天半的时间便完成了全部分析工作。



参考文献

1、Huang et al., Genome-wide association studies of 14 agronomic traits in rice landraces. Nature Genetics. 2010, 42: 961-967 2、Kim et al., Design of Association Studies with Pooled or Un-pooled Next-Generation Sequencing Data. Genetic Epidemiology. 2010, 34 : 479-491 3、The Wellcome Trust Case Control Consortium, Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007 June 7; 447(7145): 661-678 4、Zhang et al., Psoriasis genome-w ide association study identifies susceptibilit y variants w ithin LCE gene cluster at 1q21. Nat Genet. 2009 Feb;41(2):205-10 5、Yan et al., Rare genetic variation at Zea mays crtRB1 increases β-carotene in maize grain. Nature Genetics. 2010, 42: 322-327 6、Li et al., Low-coverage sequencing: Implications for design of complex trait association studies. Genome Res. 2011. 21: 940-951


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