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全基因组关联分析


DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2013.06.027

?综述与专论?

BIOTECHNOLOGY

生物技术通报

BULLETIN

2013年第6期

全基因组关联分析 : 基因组学研究的机遇与挑战
张雁明1,2 邢国芳1 刘美桃1 刘晓东1,3 韩渊怀1,2
(1. 山西农业大学农学院 山西农业大学农业生物工程研究所,太谷 030801 ; 2. 农业部黄土高原作物基因资源与种质创制重点实验室,太原 030031 ; 3. 山西省农业科学院作物科学研究所,太原 030031)



要 : 全基因组关联分析(genome wide association study,GWAS)是利用全基因组范围内筛选出高密度的分子标记对所研

究的群体进行扫描,分析扫描得出的分子标记数据与表型性状之间关联关系的方法。GWAS 的出现为全面系统地研究基因组学掀 开了新的一页,目前主要应用于人类疾病复杂性状的分析,已鉴定出大量与人类复杂疾病或数量性状相关的遗传变异,成为研究 人类基因组学的关键手段。在植物基因组中的研究应用虽刚刚起步,但也取得了良好的效果,应用 GWAS 发掘植物复杂数量性状 基因、为植物分子育种提供依据已成为国际植物基因组学研究的热点。然而,GWAS 的结果还存在一些问题,并非早期预测和想 象的那样简单。现针对 GWAS 的特点,对其在人类基因组和植物基因组中的应用及其未来发展进行综述。 关键词 : 全基因关联分析(GWAS) 分子标记 功能基因组学

Genome Wide Association Study : Opportunities and Challenges in Genomic Research
(1.College of Agronomy,Shanxi Agricultural University and Agricultural Bioengineering Centre,Shanxi Agricultural University,Taigu 030801 ; 2. Key Laboratory of Crop Gene Resources and Germplasm Enhancement on Loess Plateau,Ministry of Agriculture,Taiyuan 030031 ; 3.Crop Institute of Shanxi Academy of Agricultural Sciences,Taiyuan 030031) Abstract: Genome wide association study(GWAS)is about screening for high-density molecular markers in certain populations in the range of the whole genome, then analyzing the correlations between the data of the molecular markers and the phenotypic traits. GWAS opened up a new chapter in genomic and genetic research, enabling linking genomics and genetics in unprecedented scale. GWAS is mainly applied in the analysis of complex traits of human diseases, leading to the identification of a number of genetic variants related to complex diseases and quantitative traits in human, hence it is to become one of the key approaches for human genomics. Application of GWAS in plant genomics just began, yet it has shown great advantages. It is becoming a research trend in plant genomics to use GWAS to discover genes related to complex quantitative traits to guide breeding programs. However, there exist some problems in GWAS, which are not as simple as expected. This review summarizes the current knowledge on GWAS with special emphasis on its applications in human and plant genomes and highlights its potential areas for future research. Key words: Genome wide association study(GWAS) Molecular markers Functional genomics

Zhang Yanming1,2

Xing Guofang1

Liu Meitao1

Liu Xiaodong1,3

Han Yuanhuai1,2

随着 21 世纪生物时代的到来,生命科学的迅猛 发展以及相关技术的不断突破为解决当前人类社会 所面临的一系列问题, 如人类亚健康、 生态环境破坏、 粮食紧张等提供了强有力的技术支持。随着人类基

因组计划和多种模式植物基因组测序完成,基于 序列 - 单核苷酸多态性(SNP)单体型图谱构建完 成和高通量基因分型技术的快速发展,使得大样本 全基因组水平基因分型成为可能。全基因组关联分

收稿日期 : 2012-12-03 基金项目 : 国家自然科学基金项目(31200914) ,中国博士后科学基金项目(2012M520600) ,山西省留学人员科研资助项目(2010041),山 西省青年科学基金项目(2012021023-4) 作者简介 : 张雁明,男,硕士研究生,研究方向 : 植物基因工程 ; E-mail: zhangyanming19880310@126.com 通讯作者 : 韩渊怀,男,博士,教授,研究方向 : 植物基因工程 ; E-mail: swgctd@163.com

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析(genome wide association study,GWAS)在这些科 技水平的支撑下应运而生 描
[2] [1]

原则 : (1)选择遗传度较高的表型,遗传度低的表 型会降低遗传学关联研究的把握度[8]; (2)性状优 于疾病(表型) ,疾病(表型)的状态模糊不清,很 难测量,有时则会出现多种疾病(表型)混杂在一 起而难以判断 ; (3)选择测量简单准确并且遗传力 相对较高的数量表型[9] ,增加分析结果的可信度。 GWAS 研究设计类型分为单阶段和两阶段或多 阶段设计。其基本原理与经典的候选基因关联分析 相同,即假设群体基因组中某 SNP 与疾病(表型) 相关联,理论上该 SNP 等位基因频率在案例中应该 高于对照[9] 。目前的 GWAS 多采用两阶段或多阶段 设计 : 首先对小样本或个体覆盖整个基因组的所有 SNP 进行基因分型,筛选出最显著的 SNP,然后将 第一阶段筛选出来的 SNP 进行第二阶段的更大样本 的基因分型,最后结合两阶段或多阶段的结果进行 综合分析[10] 。 GWAS 分为 4 步来实现目标性状与遗传标记的
[11] 关联分析(图 1) : 第一步,选择材料,应选择

,是利用全基因组范围

内筛选出高密度的分子标记对所研究的群体进行扫 ,分析扫描所得的分子标记数据与表型性状之 间关联关系的方法。此方法基于分子标记水平,需 要高密度遗传标记分型,如 SNP、CNV 等,在研究 之前不再需要构建任何假设,一般不涉及候选基因 的预测,可以直接研究全基因组水平的 DNA 变异。

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GWAS 的提出
1996 年,Risch[3] 最 早 提 出 了 GWAS 的 设 想。

他认为未来人类复杂疾病的研究不再需要候选基因 的预测,能够在全基因组水平检测每一个基因的变 异, 进行更大规模的基因检测。2001 年, Hansen 等[4] 最早应用 GWAS 在植物中对 Sea beet(海甜菜)的 生长习性进行了分析发现,决定海甜菜抽薹前是否 需要进行春化处理的基因(B 基因)与分布于全基 因组范围内的 440 个 AFLP 标记中的 2 个显著关联 ; 2005 年,Science 杂 志 上 最 早 报 道 了 GWAS 应 用 于 人类研究,Klein 等[5]发现 complement factor H 基因 (CFH) 与具有年龄相关性的黄斑变性病症显著相关。 随后,科学家采用 GWAS 在人类复杂疾病方面 进行了大量研究。其中,在关于人类疾病的研究深 入广泛, 相继报道了导致冠心病、 肥胖、 2 型糖尿病、 精神分裂症等相关疾病的一系列致病基因、相关基 因、易感区域和单核苷酸序列多态性的变异。另外, 在植物遗传领域,科学家应用 GWAS 也进行了一系 列的探索,其中比较成功的当属对水稻品种的研究。

包含物种全部遗传变异的材料 ; 第二步,分析群体 结 构, 用 SNPs、AFLPs、SSRs 和 RFLPs 等 大 量 独 立的遗传标记来检测并校正材料群体结构 ; 第三步, 鉴定目标性状,选择的目标性状应兼顾许多重要特 征,如生物学重要性、评价的准确性、相关数据采 集的简易性及可重复性 ; 最后,使用生物学分析软 件进行关联分析[12] 。

2

GWAS 研究方法与优势
GWAS 研究统计分析原理分为以下几种情况 :

(1)基于无关个体的关联分析中案例对照研究的设 计,主要用于质量性状的研究,可用 4 格表的卡方 检验来比较基因频率在研究组和对照组间的差异 ; (2)基于随机人群的关联分析,主要用于数量性状 的分析,可用协方差分析来研究 SNP 与某一数量性 状的关联分析 ; (3)基于家系的关联分析,在研究 遗传标记与质量表型和数量表型的关联时可采用传 递不平衡检验(TDT) ,当前应用最广泛的统计 分析工具是 FBAT/PBAT 软件
[7] [6]

图 1 全基因组关联分析流程图

2012 年,Yang 等[13]提出一种“条件和联合关 联分析方法” ,这种方法使用来自于整合分析的概括 水平统计和参考样品 SNPs 之间的连锁不平衡更正。 当系统达到最优化后,采取逐步地全基因组选择过 程来筛选基于条件 P 值的 SNPs,估计所有选择 SNP 的联合效应。他们已经使用这种方法整合分析了来



应用 GWAS 研究时,表型选择应遵循以下 3 个

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自两个独立大量人群的身高和身体质量指数,通过 在独立样本中预测分析来确认结果。这种方法计算 速度快,适用于个案对照数据,已经在 2 型糖尿病 的整合分析中验证了它的功效。 GWAS 的优势 : (1)高通量,一个反应可以同 时检测成千上万个序列变异; (2)研究不再涉及“候 选基因” ,所研究的基因可以是“未知”的 ; (3)研 究之前不再需要构建任何假设,即不需要预先用尚 未阐明的生物学基础来做依据,不再需要假设某些 特定的基因位点与目标性状或疾病相关
[14]

。目前,已用 GWAS SRRC171 两个新的基因区域[26] 研究鉴定了至少 14 个与 2 型糖尿病相关的基因位 点[27] 。GWAS 可鉴定出已发现的基因是否与 2 型糖 尿病的内在性状存在相关性,可确定突变是否通过 影响细胞功能而增加患 2 型糖尿病的危险。 在 对 精 神 分 裂 症 的 研 究 中,Mah 等[28] 于 2006 年采用混合样本分型法进行 GWAS 研究,发 现 PLXNA2 基 因 与 精 神 分 裂 症 相 关 ;随 后 的 学 者 发现了与女性精神分裂症相关的络丝蛋白(reelin,
[29] ,与精神分裂症有关联的视黄醇结合蛋 RELN)

。总之,

GWAS 降低了大样本全基因组水平分析的成本,加 快了人类疾病和植物分子育种的研究进程。

Lenez 等[31] 、 白 1(RBP1) 基 因 的 rs893703[30]; 、Athanasiu 等[33] 以 及 其 他 学 者 Stefansson 等[32] 应 用 基 于 单 个 样 本 基 因 分 型 的 GWAS 研 究 发 现, CSF2RA 基因附近的 SNP rs4129148、锌指蛋白 804A (ZNFS04A) 附 近 的 一 个 SNP rsl344706(2q32.1) 、 位 于 MHC 区 域(6p21.3-22.1) 的 3 个 基 因 的 SNP ( HISTIH2BJ ,rs6913660 ; NOTCH4 ,rs3131296 ; 、位于 11q24.2 的 NRGN 基因的 PRSSl6,rs6932590) SNP(m12807809) 、位于 18q21.2 的转录调节因子 4 基 因(TCF4) 的 SNP(rs9960767) 、 位 于 PLAA 基 因的 rs7045881(9p21) 、 ACSM1 的 rs433598(6p12.3) 和 ANK3 的 rsl0761482(10q2.1)与精神分裂症相关; 2011 年, 相继发现 DOCK4 基因[34]和 MSRA 基因[35] 与精神分裂症有关。这些研究在很大程度上加深了 人们对精神分裂症分子遗传机制的理解,期望能发 现低致病风险的等位基因,进行有针对性地治疗。 除此之外,Barrett 等[36] 通过 GWAS 发现了 30 个与克罗恩病(Crohns’disease)相关的易感位点 ; Weiss 等[37] 通过 GWAS 发现了与具有高度遗传性 的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域 ; 中 国学者用 GWAS 发现了银屑病的“第三杀手”—— 近期来自英、美、中等国科学家的 LCE 基因变异 ; 研究,获得了两项新进展,即心血管病和肾病等疾 病关联研究,以及 25 羟基维他命 D 循环水平的全 基因组关联分析。 这些研究成果的报道为研究人类复杂性状和疾 病奠定了基础,已经发现的许多与性状或疾病相关 的位点和染色体区域,为人类复杂疾病的分子发病 机制提供更多线索,更好地阐释生物学过程对人类 健康与疾病的影响,同时促进疾病防治的进步,并

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GWAS 在人类疾病研究中的应用
在人类基因组中,已经应用 GWAS 发现了许多

特定基因与疾病相关联。最早的报道是具有年龄相 ,随之相继报道了 关性的黄斑变性的 GWAS 研究[5] 如肥胖、2 型糖尿病及精神分裂症等的 GWAS 研究 成果。 2006 年,多个国家级著名研究机构报道了关于 肥胖的 GWAS 研究,他们采用两阶段研究设计,用 FBAT 软件分析数据发现,rs7566605(位于 INSIG2 基因上游 10 kb 处)的 C 等位基因与肥胖有关,会 增加肥胖的危险
[15]

,然而,在另外两个人群中却没

。除此之外,还 能发现 rs7566605 与肥胖的关联[16] 证明了 rs9939609(位于 FTO 基因)与身体质量指 。对于同一基因的不同结果, 数(BMI)的关联[17] 说明对于肥胖的 GWAS 研究仍需加大力度,鉴定是 否同一基因在不同人群中发挥不同的作用,真正找 到与人类肥胖相关的基因,解决人类的健康问题。 针对 2 型糖尿病的研究,多个研究机构于 2007 年在欧洲人中进行了 GWAS 研究,报道了 6 个与 该疾病相关的基因区域
[18-23]

,之后相继报道一系

列 2 型糖尿病相关的基因位点 ; 2008 年,日本进行 的 GWAS 研究发现,之前报道的基因位点具有明显 的种族差异,并且发现了肽酶 D(PEPD)基因等相 关基因
[24]

; 2009 年,还发现了其他 6 个强相关性
[25]

的基因区域: JAZF1、CDC123/CAMK1D、TSPAN8/ LGR5、THADA、ADAMTS9 和 NOTCH2 ; 2010 年 在中国汉族人群中的 GWAS 研究,报道了 PTPRD、

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将在根本上实现真正的个性化医疗。

GWAS 在水稻上的研究建立了一个开放的资源转移 平台,能够直接与分子变异和代谢途径相关联,加 速品种开发和作物改良 ; Huang 等[47] 对广泛收集 的 950 份代表性中国水稻地方品种和国际水稻品种 材料进行基因组重测序,分别在粳稻群体、籼稻群 体和整个水稻群体中进行了 GWAS,鉴定到 32 个新 的关联位点与开花时间和 10 个农艺性状相关。他们 开发了一种基于单体型分析的局部基因组组装方法, 对基因区的不同等位基因分别进行组装,鉴定序列 变异,在定位到的关联区域中,通过整合水稻基因 注释、芯片表达谱信息和序列变异信息,已经能够 直接鉴定到部分候选基因。 在植物上对 GWAS 的研究首次成功开发出大样 本、低丰度的基因组测序和基因分型方法,对复杂 性状相关基因的高效鉴定有新的突破,可以实现对 遗传变异的高效发掘,具有深远的研究前景。

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GWAS 在植物基因组研究中的应用
在植物中,自 2001 年首次报道关于 GWAS 的

研究之后,相继报道了一系列研究成果。Parrisseaux 等[38]利用 96 个 SSR 标记对 1 266 个玉米自交系进 行了基于全基因组策略的关联分析 ; Stich 等[39] 利 用 100 个 SSR 标记对 147 份欧洲玉米骨干自交系进 行了连锁不平衡分析 ; Breseghello 等[40] 在 95 份小 麦品种中利用 18 个 SSR 标记进行关联分析发现, 小麦籽粒宽度与标记 Xwm c111、Xgwm 30 和 Xgwm 261 之间存在显著关联 ; Jun 等[41] 采用 150 个 SSR 标记和 48 份资源对大豆蛋白含量进行了 GWAS 研 究发现,与蛋白含量有关的 11 个标记,其中有 9 个 已经定位在遗传连锁图上,而 LGJ 的 Satt431 和 LGM 的 Satt551 还未见报道。Kraakman 等[42]使用 236 个 AFLP 标记对大麦的产量进行 GWAS 研究,结果显 示大麦产量与 8 个 AFLP 标记存在显著关联 ; 2005 年,Aranzana 等[43] 对拟南芥开花期基因 FRI 和抗 病基因 Rpm、Rps2 和 Rpm5 进行了 GWAS 研究。应 用 GWAS 已发掘出许多植物复杂数量性状基因,随 着各主要植物的全基因组测序的完成,GWAS 将成 为研究植物数量性状强有力的工具。 近年来,GWAS 应用于拟南芥和水稻等模式植 物,成效显著。Atwell 等[44]对自然出现的近交系拟 南芥中的超过 100 种基因型所做的 GWAS 研究,显 示了 GWAS 检测“主要影响”基因位点的能力,其 结果从 “有显著关联” 到 “比较难以解读的发现” 都有, 这说明复杂遗传因素和种群结构交互影响。 Huang 等[45] 对中国 517 个水稻地方品种进行测序,开发 了一套对低丰度测序数据进行高效、准确、快速基 因分型鉴定和对缺失数据进行填充的有效算法,构 建了一张水稻高密度基因组单体型图谱(Haplotype Map) , 对 籼 稻 亚 种 的 14 个 农 艺 性 状 进 行 GWAS, 鉴定到的座位平均能解释约 36% 的表型变异。这证 明结合二代测序的 GWAS 可以为依赖双杂交的水稻 复杂性状的定位研究提供一个强有力的补充策略 ; Zhao 等[46]对来自 82 个国家的 413 个水稻品种的 34 个 农 艺 性 状 进 行 GWAS 发 现,44 100 个 SNPs, 鉴 定出的几十个常规变异会影响到许多复杂性状,为

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GWAS 的局限和挑战
GWAS 在 人 类 疾 病 遗 传 机 理 上 的 发 现 和 植 物

功能基因组研究上的应用,在很大程度上增强了人 们对复杂疾病和植物分子遗传机制的理解。但是, GWAS 应用也存在一定的局限性。首先,GWAS 主 要依赖统计分析,因此可能会出现比较多的假阳性 和假阴性结果[1];其次,同一变异在一个群体中 呈显著,在另外群体中有时却并不显著,重复性不 好[48]; 再次,GWAS 可以确定与性状或疾病相关的 位点而非直接确定基因本身,同时,对罕见和结构 变异型突变不敏感[27]; 最后,GWAS 仅对相关基因 与表现给出统计结论,没有基因功能研究的信息。 因此,后续还得进行转基因功能分析试验。 综上所述,科学研究要承接 GWAS 研究的第一 次浪潮,迎接第二次 GWAS 研究浪潮,不仅要解决 以上问题,同时,对 GWAS 的研究还面临两个挑战: GWAS 研究必须致力于发现更多微效的与疾病(表 型)关联的基因变异,阐明变异 - 基因 - 环境因素 之间的交互作用关系 ; 促进多个大型研究机构间的 数据共享,共同促进 GWAS 研究的快速发展[11] 。

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小结
目前,对 GWAS 的研究虽处于起步阶段,但已

经为研究人类复杂性遗传疾病和植物分子育种打开

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了一扇大门。自其问世以来,由于其具有高通量、 不涉及候选基因、无需构建任何假设的优点,因此 被广泛深入地应用,已经在人类和植物中发现了许 多以前未知的与性状相关的位点和染色体区域,为 人类了解复杂性疾病的分子发病机制和植物分子遗 传学的研究提供了更多的线索
[43]

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,同时,能够为农

业生产提供有潜力、有价值的变异材料,为分子育 种提供借鉴。然而,由于性状与基因组之间的关系 受很多因素的影响,目前 GWAS 也存在着一些问题, 如获得的结果似是而非,不能完全解释某些疾病和 性状表型变异等
[48]

。GWAS 作为一种研究趋势,给

人类疾病研究和植物分子育种带来了希望,是目前 分析数量性状的有效途径。但是,GWAS 的问题有 待解决,应尽量完善自身缺陷,更好地为人类科学 研究提供技术支持。
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(责任编辑 狄艳红)


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