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肿瘤标记物在肺癌预后


肿瘤标记物在肺癌预后

的临床评估


?



原发性支气管肺癌,简称肺癌(Lung Cancer),是世界上最常

见的恶性肿瘤之一。
? 在我国,肺癌在城市中占常见恶性肿瘤的首位,在农村也居第 三位,近年来发病率还有明显增高趋势,已经得到广泛的关注。 ? 肿瘤标记物(MT)指由恶性肿瘤细胞合成、分泌并释放入血液 或体液中的生物活性物质。

?

这些物质反映肿瘤细胞恶性转化过程中各个阶段的细胞表现型
及基因的内在特性,并与恶性肿瘤的生长、扩散和发展有联系


?


以往对肿瘤标记物与肺癌的关系往往局限于肿瘤标记物对肺癌

诊断的参考作用之类的认识。
? 随着分子生物学,免疫学等相关学科的不断发展,发现肿瘤标

记物检测除了用于诊断外,对疗效评价及预后评价也有着非常
重要意义。

?

目前尚缺乏合理预测肺癌预后的肿瘤标记物最佳组合方式和理
论依据。





? 为此,收集了我院402例肺癌患者,对影响肺癌患者 预后的主要因素进行了初步的分析,对肿瘤标记物 对肺癌预后评价的最佳组合模式做了一些探讨,以 便对肺癌预后做出比较精确的评价。

材料与方法

临床资料收集
设计调查表
检索出以往检测 过肿瘤标记物患 者的姓名和病案 号

逐项填写调查表 (电话随诊)

根据调查内容从中 筛选出402例肺癌 患者的病历

借阅、查找和填写所 需患者的临床资料

肺癌患者的诊断标准

? 一、经痰细胞培养或纤维支气管镜活检
证实 ? 二、术后病理组织学证实 ? 三、临床诊断

肿瘤标记物测定的方法
?采集患者空腹静脉血3ml,送我院生化 科行肿瘤标记物检测 ?试剂盒是由美国罗氏公司生产制作 数据处理

?采用SPSS 10.0 for Windows软件
? P<0.05做为差异有显著性意义的标准

论文结构
第一部分 对可能影响肺癌预后相关因素的初 步探讨

第二部分
第三部分

肿瘤标记物增加速率对肺癌预后影 响的相关研究
第一次肿瘤标记物增加幅度对肺癌 预后影响的相关研究





第一部分

? 本研究首先选定了肿瘤标记物增加速率、第 一次肿瘤标记物增加数目、转移速率、第一 次转移方式、分化程度、病理类型、CEA增加 速率和第一次转移数目等相关因素进行COX模 型多因素分析 ,以确定影响肺癌预后的主要 因素和次要因素

第一部分

对可能影响肺癌预后相关因
素的初步探讨

材料与方法同前

结 果

对可能影响肺癌预后相关因素的参数 用COX模型做了初步的估计(见表1)

B

SE

Wald

df

Sig. Exp(B)

95.0% CI for Exp(B) Lower Upper 70.750 1.1E+68 .992 1.892

转移速率 肿瘤标记物增加速率 CEA增加速率 病理类型

.979 61.006 -.047 .270

1.674 48.81 .020 .188

.342 1.562 5.572 2.057

1 1 1 1

.559 .211

2.662
3.E +26

.100 .000 .918 .906

.018 .152

.954 1.309

分化程度
第一次转移方式 第一次肿瘤标记物增 加数目 肺癌第一次转移数目

-.002
-.750 1.060 -.184

.226
.411 .279 .517

.000
3.328 14.43 .127

1
1 1 1

.993
.068 .000 .722

.998
.473 2.887 .832

.641
.211 1.671 .302

1.555
1.057 4.988 2.293

表1 影响肺癌预后因素的相关参数

结 果
各种因素共同作用时的累积生存函数曲线(见图1)

1 .2

1 .0

累 积 生 存 率

.8

.6

.4

.2

0 .0

-. 2 -1 0 0 10 20 30 40 50 60

生 存 时 间 (月 )

图1

讨 肺癌患者的累积生存率



? 肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之 一,同时也是死亡率最高的恶性肿瘤之一。

? 对肺癌患者的生存率仍存在一定的争议。





? 在本研究中,所拟合的曲线图显示了本研究样

本所在总体人群总生存率的变化情况。
? 由图1可见,肺癌确诊人群在生存时间达到大 约33个月以后生存率就已经降至一个非常低的 水平,这可能与过去许多年来比较低的医疗水 平和健康状况有一定关系。

讨 影响肺癌预后的相关因素



? 肿瘤标记物幅度对肺癌预后判断存在着种种的不足:

? 一些非癌疾患对多种肿瘤标记物明显升高,假阳性率较
多,特异性不敏感;

? 单项检测存在局限性,使肿瘤标记物敏感性降低; ? 由于肿瘤组织类型复杂,不同肿瘤标记物相关抗原与肺
癌的细胞类型之间有交叉。





? 这些问题均直接和间接影响着对肺癌预后的

判断。
? 在临床上继续探讨和研究有关肺癌预后不良 因素,采用较佳的联合检测方法,建立理想 的组合模式,成为当前研究的热点课题之一。

讨 ?本研究表明:
? 第一次肿瘤标记物增加数目(p<0.001)和CEA
增加速率(p<0.05)可以对肺癌的预后发生影 响,是影响肺癌预后的主要因素; ? 第一次转移方式可能对肺癌预后有一定的影响 (p=0.068),是影响肺癌预后的次要因素。







这一切均提示在临床实践中,可以通过 将三者相互结合考虑的方式,对肺癌预后做 出一个比较理想的判断。





第二部分

第一部分的研究发现CEA增高速率是影响肺癌预
后的主要因素之一。

为此我们进一步对其它肿瘤标记物增加速率对
肺癌预后影响及肿瘤标记物增加速率与肿瘤分 期和病理类型等因素之间的关系做了进一步的 研究。

第二部分

肿瘤标记物增加速率对肺癌预后

影响的相关研究

材料与方法同前

结 肿瘤标记物增加速率对肺癌预后的影响



CA724增高速率与肺癌预后相关(P=0.004), 而同时CA199增高速率(P=0.626)、CA125增高速 率(P=0.783)、NSE增高速率(P=0.434)和 CYFRA增高速率(P=0.940)与肺癌预后关系不大

结 肿瘤标记物增加速率与肺癌分期的关系



CYFRA速率(P=0.023)和CA153速率 (P=0.021)与肿瘤分期有一定关系,而其它肿 瘤标记物速率与肿瘤分期均没有明确关系

(P>0.05)。

结 肿瘤标记物增高速率与病理类型之间的关系



CYFRA速率(P<0.001) 、CA153速率 (P=0.016)和CA125速率(P=0.013)均与病 理类型相关,而其它标记物的速率与病理类型

没有明确相关性(P>0.05) 。


5



4

3

2

M e a n of C EA R A T E

1

0

-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

PATHOLOG

图2:对CEA增加速率与病理类型的关系进行统计学分析 (病理类型2为腺癌,此时CEA速率明显高于其它病理类型)





CA724速率与肺癌预后
? 过去认为CA724是与胃肠癌相关的肿瘤标记物,对其 与肺癌之间关系研究甚少。 ? 本研究发现CA724增高速率与肺癌预后明确相关 (P=0.004),而同时CA199增高速率(P=0.626)、 CA125增高速率(P=0.783)、NSE增高速率

(P=0.434)和CYFRA增高速率(P=0.940)与肺癌预
后关系不大。





? 本研究突破了以往对CA724比较局限的认识,
认为CA724增高速率是评价肺癌预后的重要指 标,为进一步探讨CA724与肺癌的确切关系提 供了坚实的基础。





肿瘤标记物速率与肺癌分期
? 肺癌尤其是非小细胞肺癌一般采用国际抗癌联盟修订的 肺癌TNM分期。分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。 ? 细胞角质片段抗原(CYFRA)过去被认为是一种抗细胞角 蛋白19水溶性片段单克隆抗体,对鳞癌有着较高的敏感 性。

? 与之相似,作为由腺体分泌的粘蛋白,CA153以往被认为
一般存在于多种腺癌内,常被用于乳癌及卵巢癌的检测。





? 本研究显示,CYFRA速率(P=0.023)和CA153速率 (P=0.021)与肺癌分期明确相关,而其它肿瘤标记物 速率与肺癌分期没有明确关系(P>0.05)。 ? 这一切均提示,CYFRA速率和CA153速率不但可以对肺 癌的分期提供有效的参考,尤其可能对肺鳞癌和肺腺 癌的分期有着更为重要的作用。

肿瘤标记物速率与肺癌分型





? WHO将肺癌病理类型分为表皮样癌(鳞癌)、小细胞 癌、腺癌和大细胞癌。 ? 糖蛋白(CA125)是一种糖链抗原,主要存在于癌组 织中,对小细胞癌复发的监测有着非常重要的意义。 ? 肺癌患者的病理类型常常由于肿瘤的位置和患者身体

状况无法耐受等原因无法取得明确的病理证据。





? 本研究显示:CYFRA速率、CA153速率和CA125速率均

与肺癌病理类型明确相关,而其它标记物的速率与
肺癌病理类型没有确定的相关性。
? 这提示可以通过对CYFRA速率、CA153速率和CA125速率
进行监测来间接确认肺癌的病理类型,为由于客观情 况而常常无法取得明确病理结果的肺癌患者提供了比 较客观的病理分型参考。





第三部分

☆ 经过对影响肺癌患者预后的主要因素进行了初步
的分析,发现第一次肿瘤标记物增高的数目是影

响肺癌预后的主要因素之一。为此我们进一步对
第一次肿瘤标记物增高的数目与肺癌分型、分化

和分期及与肿瘤标记物速率的关系做了相关的探
讨。

第三部分

第一次肿瘤标记物增加的数目
对肺癌预后的影响

材料与方法同前


第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤分期、病理和分化 之间的关系



第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤
分期有明确相关性(p<0.001),与病理

(p=0.823)和分化(p=0.784)无关。


肿瘤标记物增加速率对肺癌预后的影响 (第一次肿瘤标记物增高数目为0时)
Missing-censored



Survival Functions FIRMAXNO = 0
1.2 1.0 .8 .6 .4

Missing Missing-censored 3 3-censored 2 2-censored 1 1-censored 0

Cum Survival

.2 0.0 -.2 0 10 20 30 40 50 60

0-censored -1 -1-censored

OS

图3: 不同肿瘤标记物增加速率的生存曲线图 (当第一次肿瘤标记物增加数目为0时)


以第一次肿瘤标记物增高数目为分层因素,研究 NSE速率对肺癌预后影响(图4)
Survival Functions FIRMAXNO = 2
1.2 1.0 .8 .6 .4



NSERATE1
1

Cum Survival

.2 0.0 -.2 0 10 20 30 40 50

1-censored -1 -1-censored

OS

图4: 不同NSE增加速率的生存曲线图 (当第一次肿瘤标记物增加数目分别为2时)


第一次肿瘤标记物与肿瘤速率对肺癌预后的影响



? 以往对肿瘤标记物与肺癌的分型、诊断和治疗

等均做了深入的研究,但对第一次肿瘤标记物
增高数目与肺癌之间的关系却未见相关报道。





? 本研究发现:
? 在第一次肿瘤标记物增高为0时,肿瘤标记物增 高速率与肿瘤预后明确相关(P=0.008)。 ? 当肿瘤标记物增高速率与第一次肿瘤标记物增 高同时为0时,患者的累积生存率一直稳定居于

比较高的水平。





? 这些均提示,肿瘤标记物表现正常的肺癌患者 比肿瘤标记物曾经有异常变化的患者预后较好, 这与临床实际是比较符合的。


NSE增高速率与第一次肿瘤标记物增高数目 对肺癌预后的影响



神经元特异性烯化酶 (NSE)是一类糖代谢酶,对小 细胞癌或低分化癌具有较高的临床价值。 以往对NSE的研究仅仅局限于肺癌的诊断和分型, 而对与肺癌预后的关系研究甚少。

本研究显示:在以第一次肿瘤标记物增高数目为分
层因素时,NSE增高的速率与肺癌预后相关,这可 能对小细胞肺癌预后的判断有着比较重要的作用。


第一次肿瘤标记物增高数目与肺癌 分期、分型和分化的关系



肿瘤标记物与肺癌分型、分化和分期有着密切的关系。

肺癌的各种病理类型均有其相对特异性的肿瘤标记物,
CEA为腺癌特异性的肿瘤标记物,NSE为小细胞癌特异性 的肿瘤标记物,CYFRA为鳞癌特异性的肿瘤标记物,大 细胞癌没有相对特异性的肿瘤标记物。





通常认为,肺癌的分化和分期越差,肿瘤标记物幅度 越高。但由于肿瘤标记物幅度变化的特异性较差,其

引起的假阳性率也较高。
由于种种主客观原因,肺癌患者的病理、分期和分化

也常常难以准确区分。





本研究发现第一次肿瘤标记物增高数目与肿

瘤分期有关(p<0.001),而与病理
(p=0.823)和分化(p=0.784)无关。 这提示对肺癌而言,肿瘤标记物的特异性是 相对的,不具有一 一对应的诊断价值,而其 同时增高的数目对预后判断有价值,即增高

数目越多,预后越差,生存期越短。而增高
幅度对预后价值不大。





? 本研究表明第一次肿瘤标记物数目增加是影响肺癌预
后的主要因素。第一次肿瘤标记物增高数目与肿瘤分 期有关,与病理和分化无关。 ? CEA增加的速率也是影响肺癌预后的主要因素。CYFRA 增加速率和CA153增加速率与肿瘤分期有一定关系, 可以对肿瘤分期提供一定的参考。





? 第一次转移方式可能对肺癌预后有一定的影
响,是影响肺癌预后的次要因素。 ? 以上这些因素,突破了肿瘤标记物幅度的局 限性,强调肿瘤标记物变化的趋势,提示在 临床实践中,应将肿瘤标记物增高幅度和其 速率变化相结合考虑,才能对肺癌预后做出 一个比较理想的判断。


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