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中药注射剂安全性评价


中药注射剂

近年来中药注射剂安全性问题
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葛根素注射剂(2003) 鱼腥草注射液(2006) 刺五加注射液(2008) 茵枝黄注射液(2008) 双黄连注射液(2008) 香丹注射液 (2009) 清开灵注射液(2009) ……

发生ADR例数较高的注射剂

中药注射剂不良反应的特点
多发性和普遍性
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几乎所有的中药注射剂,肌内、静滴,均出现过不 良反应。绝大多数由静脉给药引起。 清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类,使用频率 相关。

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注射剂发生ADR的例次比口服制剂、外用药多而且
重。

临床表现的多样性
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涉及多系统、多器官
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报道较多:心血管系统、血液系统、呼吸系统、 消化系统、皮肤粘膜和神经系统损害。

变态反应多见

2/3以上为变态反应,表现形式多样,可发生于 任何系统和器官。多表现为典型的Ⅰ型变态反应, 具有突发突止的特点。

ADR类型及构成比

注:为便于表述,系统分类中加上了变态反应,并细分为过敏反应、 药疹、过敏性休克。过敏反应指出现全身性的过敏症状,包括药疹, 头晕、心慌、出汗等一系列症状,但未达到过敏性休克的程度;药 疹指仅出现各种的皮疹而没有全身的过敏症状。

1975~2001年国内公开发表的医学、药学期刊。可能发生AD R的TCMI有51种,计2600例。

不良反应的不可预知性 由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及 过敏种类众多无法通过预试验减少,因而中药注 射剂的不良反应存在不可预知性。

批与批之间不良反应的差异性 由于工艺技术条件和药材质量、制剂质量标准 控制水平的制约,不同厂家、不同批次的中药注 射液发生不良反应的类型可能不同,无法做出确 切的结论。有中药注射剂的不良反应的报道就与 生产的批次有关。

中药注射剂安全使用

输液反应为临床输液时引起的各种非治疗效应, 输液反应的发生往往给患者带来额外的痛楚,严重 的可危及生命。引起输液反应的原因很多,也很复 杂,它不单纯是药品质量问题,而是许多因素的综 合表现。探讨、分析输液反应的原因将有助于输液 反应的预防、控制及处理。

药物因素
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溶媒选择 微粒异物 合并用药

溶媒选择 由于中草药提取制剂成分较为复杂,与含有离 子成分的输液配伍后可能会因盐析作用而产生大 量不溶性微粒,提高输液反应的发生率。

例如:复方丹参、双黄连等中草药针剂,一般 采用5%或10%葡萄糖注射液稀释后静滴,而不选用 生理盐水、乳酸林格注射应付、林格氏注射液等 含离子成分较多的输液作为稀释剂。

葛根素注射液
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葛根素注射液,质控PH3.6
与5%葡萄糖注射液配伍后的混合液PH变化较


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在0.9%氯化钠注射液中PH值下降2左右。

参麦注射液
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主要成分为人参皂苷、沿阶草皂苷
苷类在酸性溶液中稳定

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但实验表明:氯化钠注射液对该注射液的
PH、微粒、 最大吸收波长影响不大。

微粒异物
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中药注射液与输液配伍,微粒增加 原因:pH 改变,溶解度降低,成分析出
不溶性微粒的危害 药典规定:100m1以上静脉滴注用注射液每1 ml 中含l 0μm以上微粒不得超过20粒,含25μm以 上微粒不得超过2粒。

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① 由于中草药成分复杂,制备工艺不同。在提取 精制过程中,一些成分如色素、鞣质、淀粉、蛋 白质等,以胶态形式存在于药液中,与输液配伍 后发生氧化、聚合。 ② 输液的pH值对加入的中草药注射剂的稳定性 的影响。如一些生物碱、皂甙等配伍后,由于p H值的改变而析出,导致微粒的增加。

③ 注射用粉针含有溶解不完全的异物颗粒。由于 小容量注射剂因药典未规定对其进行微粒检查, 而其本身可能含有不溶性微粒。临床上常将小容 量的注射剂与大输液配伍,使得微粒增加。 ④ 有的药物与葡萄糖分子的相互吸附产生微粒。

⑤加入的药物由于溶媒的改变而减低溶解度产生微 粒。 ⑥配伍用药的品种越多,输液中的微粒增加越多。

合并用药出现的ADR,多较严重 ? 输液中联合用药易引起输液反应
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加入品种多的输液,内毒素含量增高,不溶性 微粒增加,反之则变化不大。

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中西药联合使用,溶液中的成分增加,成分之间 的相互作用更加复杂,产生ADR的机率增大。许多 中药不能与抗生素联合使用。

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输液操作
输液环境 ? 有资料显示:输液环境中带入的微粒是显著的。 ? 配置间环境因素 ? 在输液的操作过程中的污染常常被忽视,注射药 物配伍过程中的环境污染,配伍后的输液不溶性 微粒粒径分布与空气中尘埃粒子自然规律极为接 近。

输注速度
中国药典2010版规定静脉给药的内毒素阈值为 5EU/(kg.h)。经细菌内毒素检查合格的产品, 如果静脉滴注速度过快,单位时间内进入人体内 的内毒素量有可能超过阈值,对体质虚弱或敏感 患者则可能引发输液反应。

输液速度
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一般速度: 5ml/min 快速: 15ml/min 慢速: 1ml/min 随时调速

中药注射剂中需要注意滴速的: ? 如:痰热清注射液 ,控制滴数每分钟不超过60 滴 ? 注射用清开灵(冻干) ,输液速度:注意滴速 勿快,以40-60滴/分为宜。本品稀释后必须在4 小时以内使用。 ? 注射用磷酸川芎嗪 ,缓慢滴注,静脉滴注速度 不宜过快,宜在3-4小时滴完

输液用具引入的微粒:静脉输液除药物外,输液 用输液管、注射器、针头等等,也是增加不溶性 微粒的原因。有输液器引入的微粒一般为非代谢 性异物微粒(如纤维、粉尘、合成高分子材料 等),显然,它们的危害比输液自身的微粒更严 重,对此务必引起高度警惕。

其他
患者及气候因素 ? 研究表明,注射同样剂量热原,有出现严重反应 的,有反应轻微者,有的则毫无反应,可见个体 差异是显著的。 ? 另夏季气温炎热,药液易被微生物污染而引起输 液反应已成共识,而天气寒冷,高龄特别是伴冠 心病、高血压、脑梗死患者,输入的较冷液体刺 激血管,引起血管壁痉挛而出现寒战、体温升高、 血压升高者时有发生,应引起临床重视。


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