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肺癌肿瘤标记物联合检测的信息提示和预测分析


新疆医科大学学报 JOU RNAL O F X I J I G M ED ICAL U N I ER S IT Y  2003 J un. , 26 ( 3) N AN V

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肺癌肿瘤标记物联合检测的信息提示和预测分析
张 彤1 , 谌宏鸣2 , 崔长勇3
( 新疆医科大学1 基础医学院免疫学教研室,
2

附属肿瘤医院肿瘤研究所, 3 教务处医学教育研究室, 新疆 乌鲁木齐 830000)

摘要: 目的: 研究肺癌检测指标组合、 联检标准和预测模式。 方法: 采用蛋白芯片测量技术检测肺癌组和非 癌组 12 项肿瘤标记物 (TM ) 粗选指标, 在此基础上制定组合联检方案, 并引入数学函数式和构建肿瘤预测图。 结

CEA 、 242 和 CA 125 呈现高阳性检出率, 结合测定值选择该 3 项指标作为联检核心指标。 ( 3) 联检技术参数优于 CA

  肿瘤标记物 ( TM ) 指由恶性肿瘤细胞合成、 分 泌并释放入血液或体液中的生物活性物质。 根据生 物学特征, 肿瘤标记物分为生物、 血清和遗传 3 类标 记物, 这些物质反映肿瘤细胞恶性转化过程中各个 阶段的细胞表现型及基因型的内在特性, 并与恶性 肿瘤的生长、 扩散和发展等外部表现存在密切联
1

系 。 肿瘤标记物在临床上主要用于肿瘤的筛选、 早 期诊断、 疗效预测和复发监控。 由于正常与异常细胞 的同质性和健康人群与患癌人群的交叉性以及肿瘤 标记物与肿瘤临床分期的关联性等诸多因素的不确 定, 给临床判定和问题解释带来了难题 2 。 本文采用 蛋白芯片检测技术和核心指标联检方式, 分析测量 信息内涵, 建立肿瘤预报模式, 旨在为临床诊断和肿 瘤预报工作提供一种新思路。

1 材料与方法

1. 1  病例来源  138 例均为新疆医科大学肿瘤医

院 2001 年 1 月 2002 年 11 月期间住院或就诊的 ~ 患者, 男性 77 例, 女性 61 例, 年龄 28 74 岁, 平均 ~ ( 1) 肺癌组 96 例, 均经细胞学和 61. 4 岁。分为两组: 组织病理学证实; ( 2) 非癌组 42 例, 血清取自同期入 哮喘、 肺结 院肺部良性疾病 (BLD ) , 包括肺部感染、 核等患者。 经统计学检验两组年龄和性别具有可比 性。 1. 2 检测方法 100 Λl 血清样品加入芯片分格 ( 已 包被 12 种 TM 特异性抗体) ; 37℃孵育 30 m in, 洗

涤 3 次, 每次 5 m in; 加 100 Λl 反应液, 37℃孵育 30 m in, 洗涤同上; 加 500 Λl 检测液 (A 液+ B 液) 20℃ 孵育 15 m in, 洗涤同上; 加 20 Λl 特定液置室温 30

Ξ 作者简介: 张彤 (1956- ) , 男, 硕士, 副教授, 研究方向: 肿瘤免疫。

果: ( 1) 非癌组与肺癌组 12 项标记物中糖链抗原 1929 (CA 1929) 、 神经元特异性烯醇化酶 (N SE ) 、 癌胚抗原 (CEA ) 、
铁蛋白 (Ferritin ) 6 项测定值差异有统计学意义 (P 均< 0. 01) 。( 2) 非 癌抗原 125 (CA 125) 、 糖链抗原 242 (CA 242) 、 癌组与肺癌组 12 项标记物阳性检测实验中 6 项指标检测阳性率差异有统计学意义 (P 均 < 0. 01) , 其中肺癌组 单检技术参数, 预测阳性率与联检阳性率高度吻合。 结论: 将联合检测与公式判定组合应用, 对肿瘤的筛选、 临床 辅诊、 疗效判定和随访跟踪具有重要价值。 关键词: 肺癌; 蛋白芯片; 联检; 判定函数式; 肺癌预报图 中图分类号: R 73412; R 73012  文献标识码: A   文章编号: 100925551 ( 2003) 0320249203

Ξ

(N SE ) : 13. 00 ng m l, 癌 胚 抗 原 ( CEA ) : 5. 00 ng m l, 糖 链 抗 原 242 ( CA 242 ) : 20 U m l, 铁 蛋 白

( Ferrit in ) : 219 ng m l, 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 ( Β 2 HCG ) : 3. 00 ng m l, 甲胎蛋白 (A FP ) : 20. 00 ng m l, 游离型前列腺特异性抗原 ( f 2PSA ) : 1. 00 ng m l, 前

物测定值离散度较大 ( 表 1) 。 2. 1. 2  非癌组与肺癌组 12 项 TM 阳性检出结果   结果表明: ( 1 ) 两组实验中 CA 1929、 SE、 N CEA 、 CA 242、 125、 1523 检测阳性率有统计学意义 CA CA

列 腺特异性抗原 ( PSA ) : 5. 00 ng m l, 癌抗原 125 (CA 125 ) : 35. 00 U m l, 人 生 长 激 素 (H GH ) : 7. 5 ng m l, 癌抗原 1523 (CA 1523) : 35. 00 U m l。 数比较用 t′ 检验, Α 0. 05。 =

1. 3   测 量 指 标 与 参 考 临 界 值   糖 链 抗 原 1929 (CA 1929 ) : 35. 00 U m l, 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶

采用 HD 22001A 生物芯片检测仪, 若测量信号 值超过系统参考临界值 ( cu t 2 ) , 则芯片所测对象 off 为阳性。 1. 4 统计学处理 资料分析采用 SPSS 10. 0 软件, 两样本率比较用四格表资料的 ? 2 检验, 两样本平均

2 结果

2. 1 肿瘤标记物与肺癌患者的关系

2. 1. 1 非癌组与肺癌组 12 项 TM 检测结果  ( 1 )

经方差齐性检验, 除 H GH 和 CA 1523 两项指标方差 齐以外, 其余指标方差不齐, 均用近似法 t′ 检验; ( 2) 非癌组与肺癌组 12 项标记物中有 6 项测定值差 异有统计学意义 ( P 均 < 0. 01 ) ; ( 3 ) 两组部分标记

s, 用 HD 22001A 蛋白芯片检测仪测定。

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( P < 0. 05~ 0. 01 ) 。 ( 2 ) 肺癌组 CEA 、 242 和 CA CA 125 呈现高阳性检出率, 结合测定值选择该 3 项 指标作为联检核心指标 ( 表 2) 。
表 1 非癌组与肺癌组 12 项 T 测定值 (θ ±s ) M x
TM

+ 右下区之和, 阳性率为 46. 88% ( 45 96) 。 2. 2. 2  CA 125 分别与 CEA 、 242 二联组合检测 CA

结果 CEA 与 CA 125 联检结果: 双检阳性数为 50 例 ( 52. 08% , 50 96 ) 。 CA 242 与 CA 125 联检结果: 双检阳性数为 41 例 ( 42. 71% , 41 96) 。
2. 2. 3  CEA 、 125 与 CA 242 三联组合检测  CA CEA 、 125 和 CA 242 联检, 构成三维空间实测点 CA 分布图。三联检测阳性数= CEA 阳性数 ( 黄框右区) + CA 242 阳性数 ( 蓝框前区) + CA 125 阳性数 ( 红框 上区) 共 57 例 ( 59. 38% , 57 96) , 其中灰色矩形体为

非癌组

肺癌组

t′

P

N SE CEA

A FP PSA

2. 2 核心指标在肺癌患者中的组合应用

2. 2. 1 CEA 与 CA 242 二联组合检测结果 ( 图 1)

  

以 CEA ( 5. 00 ng m l) 和 CA 242 ( 20. 00 U m l) 临界值做 x、 轴平行线, 两组指标实测点分布于 4 y 区, 左下区为双阴样本实测点, 右上区为双阳样本实 测点, 左上区为 CEA ( - ) 、 242 ( + ) 样本实测点, CA 右下区为 CEA ( + ) 、 242 ( - ) 样本实测点。 从样 CA 本实测点可知 CEA 单检阳性数为右上区+ 右下区 之和, 阳性率为 40. 63% ( 39 96 ) ; CA 242 单检阳性 数 为 左 上 区 + 右 上 区 之 和, 阳 性 率 为 23. 96% ( 23 96) ; 而两组指标联检阳性数为左上区+ 右上区

A FP (ng m l) f 2PSA (ng m l) TM CA 242 CA 1523 CA 1929 Ferritin CA 125 H GH f 2PSA

CA 1929 (U m l) N SE (ng m l) CEA (ng m l) CA 242 (U m l) PSA (ng m l) CA 125 (U m l)

12 42±10. 75 . 2 22±1. 43 . 1 18±1. 06 .

30 59±47. 35 . 4 57±8. 06 .

3 556 .

< 0 01 .

2 760 .

< 0 01 .

19 93±20. 21 .

9 060 .

< 0 01 . < 0 01 .

5 73±5. 73 .

24 23±30. 33 . 0 75±0. 61 .

5 747 .

< 0 01 . > 0 05 . > 0 05 . > 0 05 . < 0 01 .

H GH ( ng m l) CA 1523 (U m l)

Ferritin ( ng m l) 2 Β HCG (ng m l)

91 17±79. 43 . 0 64±0. 34 . 2 96±3. 93 .

186 69±168. 77 . 3 70±3. 48 .

4 518 .

1 351 .

1 053 .

> 0 05 .

0 13±0. 11 .

0 16±0. 17 .

1 236 .

0 62±1. 40 .

0 99±2. 29 .

1 623 .

三阳实测分布区 ( 图 2, 见封 4) 。
2. 3 判定式和预报图 2. 3. 1  联合检测判定式的建立 采用非癌组和肺

5 46±9. 65 .

35 90±40. 27 . 2 18±2. 21 . 9 91±11. 58 .

6 963 .

1 61±2. 40 .

1 315 .

> 0 05 .

9 83±9. 51 .

0 042 .

> 0 05 .

表 2 非癌组与肺癌组 12 项 T 阳性检出结果 M
非癌组阳性数 (% )
1 (2. 38) 0 (0. 00)

肺癌组阳性数 (% )
19 (19. 79) 10 (10. 43)

7. 147

4. 717

0 (0. 00) 0 (0. 00)

39 (40. 63) 23 (23. 96) 3 (3. 13)

23 784 . 2. 218 -

12 075 . 1. 342 -

4 (9. 52)

19 (19. 79) 0 (0. 00) 0 (0. 00)

2 Β HCG

0 (0. 00)

0 (0. 00) 0 (0. 00)

1 (2. 38)

7 (7. 29)

1. 290

1 (2. 38)

21 (21. 88) 3 (3. 13) 3 (3. 13)

8. 286

1 (2. 38)

0. 057

0 (0. 00)

1. 342

图 1 CEA 与 CA 242 联检值分布图

?2

P

< 0 05 .

< 0 05 .

< 0 01 . > 0 05 . -

< 0 01 . > 0 05 .

> 0 05 .

< 0 01 .

> 0 05 .

< 0 05 .

CA 125测量值 , 观察 Y 实测值 在预测图中的落点, 做出合

TM 逐步成为临床应用可参考的指标。 医学常用的

糖类抗原、 细胞角蛋白和肿瘤 TM 主要有胚胎抗原、 相关的酶、 激素和癌基因等 3 , 但是在没有完全了解

θ θ Y 非癌均线 = 0. 40 × x CEA 非癌 + 0. 24 × x CA 242非癌 + 0. 22 × θ CA 125非癌= 3. 05 x θ x CA 125肺癌= 21. 69

癌组 3 项指标均数与阳性率的乘积设定 Y 非癌均线 和 θ Y 肺癌均线 , 以非癌组均数 ( x ) 和标准差 ( s) 与阳性率 乘积设定 Y 非癌上线 和 Y 非癌下线。 判定公式: 自 1978 年 H erberm an 在美国肿瘤免疫诊断会 议上首次提出肿瘤标记物 ( TM ) 概念后, 随着生物 科学研究的深入和测量技术及实验方法的进步,
θ θ Y 非癌上线 = 0. 40 × (x CEA 非癌 + s CEA 非癌 ) + 0. 24 × ( x CA 242非癌 θ + s CA 242非癌) + 0. 22× (x CA 125非癌+ s CA 125非癌) = 6. 97 θ θ Y 非癌上线 = 0. 40 × x CEA 非癌 - s CEA 非癌 + 0. 24 × x CA 242非癌

3, 见 封 4 ) : 绿 色 区 ( 安 全 区 ) 0. 00 < 计 算 值 ≤

0. 97 ; 黄色 1 区 ( 警戒区) 0. 97< 计算值≤ 3. 05 ;

黄色 2 区 ( 疑似区) 3. 05< 计算值≤6. 97 ; 棕色区 ( 预报区) 6. 97< 计算值≤21. 69 ; 红色区 ( 判定区)
21. 69< 计算值< ∞ ]。

0. 40 × CEA 测量值 + 0. 24 × CA 242测量值 + 0. 22 ×

理判断。

2. 3. 2  肺癌组实测阳性数和预报阳性数比较 96

例患者三联检测阳性数为 57 例, 阳性率为59. 38% ,

预测图判定阳性数 55 例, 阳性率为 57. 31% , 两样 本率经卡方检验差异无统计学意义 ( ? 2 = 4. 84, P > 0. 05) 。

θ - s CA 242非癌 + 0. 22× x CA 125非癌- s CA 125非癌 = 0. 97

3 讨论

θ θ Y 肺癌均线 = 0. 40 × x CEA 肺癌 + 0. 24 × x CA 242肺癌 + 0. 22 ×

4 条判别线划分为 5 区, 分别提示不同含义 ( 图

实际应用时, 将 3 项指标实测值代入 Y 实测值 =

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TM 生物学特性以及与肿瘤发生和发展因果关系的

背景下, 大量不确定的 TM 引入临床实践势必造成 解释混乱和分析困难。 科学工作者应采用现代测量 技术, 用定性和定量方法系统研究 TM 与肿瘤生物 规律、 肿瘤分期标准、 干预动态变化的联系, 分析在 不同条件下各指标测量值的均数、 标准差和阳性检 出率, 建立适应临床需要的指标选择标准、 组合测量 标准和技术参数标准以及 TM 与 TNM 分期矩阵 图。 目前各类 TM 有相对组织特异性, 无器官特异 4 性 , 其表现特点: ( 1) 同一肿瘤组织出现几种 TM , 不同肿瘤组织出现同一 TM ; ( 2) 亚临床肿瘤早期病 人或实施干预措施患者, 某项肿瘤标记物微量存在 或微幅改变。 用一组 TM 替代一个 TM 的联检方 法, 完成阳性结果叠加, 增大探查时空, 获得综合信 息, 达到同一检测体系下联合检测的效果, 实现实验 诊断灵敏度高和特异性强的理想期望。 在联检过程 中, 应探明每一个指标在不同人群的测量值幅度的 差异和阳性检出率的贡献, 科学合理的设计组合方 案和选择联检指标。
TM 可由肿瘤细胞或非肿瘤细胞产生, 两者在

质和量上存在明显差异, 但又相互交叉和界限模 糊 。TM 具有双重意义, 一方面从定性分析获得某 肿瘤病人的预测指征, 另一方面从定量分析上可了 解其 TM 浓度对干预治疗的响应程度。当三联或多
5

The s ign if ica tion and pred iction ana lys is of conb ined detection of tum or markers in cancer
ZHANG Tong, CHEN Hong-m ing, CU I Chang- yong

(D ep a rtm en t of Im m unology , X inj iang M ed ica l U n iv ersity , U rum qi 830054, C h ina )

Abstract: O bjective: To exp lo re the com b ined detect ion of tum o r m a rkers in lung cancer, standa rd s of tw elve tum o r m a rkers in lung cancer g roup and con t ro l g roup in w h ich th ree co re m a rkers w ere p icked ou t

m a rkers w h ich ha s h igh po sit ive ra te and m ean va lue in lung cancer g roup. ( 3) estab lishm en t of p red ict ive

m ap of lung cancer w ith m a them a t ica l funct ion fo rm u la. T he p a ram eter of com b ined detect ion w a s sup erio r

CA 242, Ferrit in, CA 125 ( P < 0. 01). ( 2) T he po sit ive ra te of five tum o r m a rkers had sta t ist ica l sign ifi2 cance in lung cancer g roup and con t ro l g roup ( P < 0. 01) P. CEA , CA 242 and CA 125 w ere cho se the co re p a t ien t s w ith lung cancer. T h is study w ill b ring a new reflect ion in the m elt ing of b io logy w ith it s rela ted . sub ject s Key words: lung cancer; p ro tein 2ch ip; com b ined detect ion; m a them a t ica l funct ion fo rm u la; p red ict ive m ap to tha t of sing le detect ion. T he po sit ive ra te of p red ict ive m ap w a s con sisten t w ith tha t of com b ined detec2 t ion ( P > 0. 05). Conclusion: T he com b ina t ion of com b ined detect ion w ith m a them a t ica l judgm en t ha s an i po rtan t va lue in screen ing, supp lem en ta ry d iagno sis, judgm en t of cancer t rea tm en t and fo llow up of the m

. com b ined detect ion and p red ict ive m odel M ethods: U sing the p ro tein 2ch ip techn ique, w e detected the

and w ere in t roduced from m a them a t ica l funct ion fo rm u la a s w ell a s set up p red ict ive m ap. Result: T he re2 su lt s w ere a s fo llow s: ( 1 ) T here w ere sta t ist ica l sign ificance in m ea su ring va lue of CA 199, N SE, CEA ,

联检测方案引入工作程序, 正确判定复合测量信息 的 含 义 变 为 棘 手 问 题。 本 实 验 从 肺 癌 和 非 癌 组 θ CEA 、 242 和 CA 125 联检数据 ( x ± s) 入手, 建 CA θ 立判定函数式 ( Y = ∑ 权重 ( 阳性率) × 测量值 ( x 作如能得到认可和推广, 必将在肿瘤早期预报、 肿瘤 筛选和预后判定方面具有参考价值, 并在肿瘤生物 特征、 肿瘤发展规律和肿瘤药物筛选等基础研究领 域中产生一定影响。
参考文献:
1  Beastall GH , Cook B , R u stin GJ , et al A review of the ro le . of estab lished tum o r m arkers[J . A nn C lin B iochem , 1991, 28 (12) : 5218. 2

± s) ) , 计 算 4 条 临 界 水 平 线 ( Y 非癌均线、 肺癌均线、 Y ) , 获得清晰的 5 区预测图, 此项工 Y 非癌上线 和 Y 非癌下线

5  D iez M , To rres A , M aestro M L , et al P red iction of su rvival . and recu rrence by serum and cyto so lic levels of CEA , CA 125 and SCC an tigen s in resp ectab le non 2cell lung cancer[J . B r J [ 收稿日期: 2003204228

3  Carp elan 2 lm strom M , H ag land C, Kuu sela P , et al P reop 2 . Ho erative serum levels of CEA and CA 242 in co lo rectal cancer [J . B r J Cancer, 1995, 71 (3) : 8682872. 4  O netto M , B ruzzone M , Con te PF, et al Evaluation of the o 2 . varian cancer an tigen, CA 125 as a tum o r m arker[J . gy, 1989, 46 (4) : 1172122. Cancer, 1996, 10 (8) : 124821254. O nco lo 2

  J ean 2P ierre M ach. T rend s in tum o r im m uno localization and
i m uno therap y[J . m T um o r B io logy, 1998, 19 (2) : 8212.

新疆医科大学学报
XI JI N AN G Y IKE DA XU E XU EBAO ( 双月刊) 2003 年第 26 卷第 3 期 ( 总第 99 期 创刊 1978 年) ( 2003 年 6 月 30 日出版)

JO URNAL O F X INJ IANGM ED ICAL UN IVERS ITY

(B i on th ly ) m 2003 V o l 26 N o. 3 . ( Gen. N o. 99 Founded in 1978) ( Pub lica t ion D a te: J une 30. 2003)

主 办 单 位 新疆医科大学 编委会主任委员 买买提?牙森 主     编 习家骏 副  主  编 杨爱萍 编     辑 新疆医科大学学报编辑委员会
( 乌鲁木齐市新医路 8 号)

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