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潜在肝毒性中药的成分研究进展


2016 年 9 月

第 41 卷第 17 期

Vol. 41 ,No. 17

September, 2016

·综述·

潜在肝毒性中药的成分研究进展
1, 2 3 3 3 1 1 1* 1, 2* 吴豪 ,钟荣玲 ,夏智 ,黄厚才 ,仲青香 ,封亮 ,宋捷 ,贾晓斌

( 1. 江苏省中医药研究院 国家中医药管理局中药释药系统重点研究室 ,江苏 南京 210028 ; 2. 安徽中医药大学 药学院,安徽 合肥 230038 ; 3. 江苏省中医药研究院 实验动物中心 ,江苏 南京 210028 )
[ 摘要] 近年来, 中药在科研中所占的比例及其临床上的使用量逐渐增高 。其研究价值也越来越大, 然而中药在使用过程中 随之而来的毒副作用也引起人们越来越多的关注 。随着中药毒性研究逐渐深入, 一些传统性的无毒中药也被发现有潜在的 加工、 炮制、 运输等环节上受到污染或变 毒性。除了中草药的本身对肝脏有损伤作用之外 。还包括以下原因: ①中药在生长、 质也会引起对机体的副作用; ②临床上应该以中医理论为指导合理用药, 应当遵循对症用药, 配伍得当的原则; ③ 患者体质皆 不相同, 除了少部分品种中药是固有型肝毒性中药外, 大部分中药的潜在肝毒性具有特异质型的特征 。 肝脏在药物代谢中发 挥重要的作用, 容易受到药物的损伤作用, 因此中药潜在肝毒性及其毒性成分研究成为中药研究的基本领域之一 。 该文在查 归纳了肝毒性的临床分型, 靶细胞损伤发病机制, 并且系统的对中药潜在肝毒性成分及其毒性机制 阅肝毒性文献的基础上, 进行了一定的总结。以期为中药肝毒性研究提供思路, 为中药临床安全用药提供保障 。 [ 关键词] 中药; 潜在肝毒性; 临床分型; 化学成分

Research progress on potential liver toxic components in traditional Chinese medicine
2 WU Hao1, ,ZHONG Rongling3 ,XIA Zhi3 ,HUANG Houcai3 ,ZHONG Qingxiang1 , 2* FENG Liang1 ,SONG Jie1* ,JIA Xiaobin1,

( 1 . Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica, Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,Nanjing 210028 ,China; 2 . School of Pharmacy,Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038 ,China; 3 . Experimental Animal Center of Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,Nanjing 210028 ,China) Abstract] In recent years,the proportion of traditional Chinese medicine in scientific research and its clinical use increased gradu[ ally. The research result also becomes more and more valuable,but in the process of using traditional Chinese medicine,it also needs to pay more attention. With the gradual deepening of the toxicity of traditional Chinese medicine,some traditional Chinese medicines have also been found to have the potential toxicity, with the exception of some traditional toxicity Chinese medicine. Traditional Chinese medicine in the growth,processing,processing,transportation and other aspects of pollution or deterioration will also cause the side effects to the body. Clinical practice should be based on the theory of traditional Chinese medicine to guide rational drug use and follow the symptomatic medication,the principle of proper compatibility. The constitution of the patients are different,except for a few varieties of traditional Chinese medicines are natural herbs with hepatotoxicity,liver toxicity of most of the traditional Chinese medicine has
[收稿日期] 20160606 [基金项目] 2015 年中医药行业专项( 20150700410 ) [通信作者]
*

Tel: ( 025 ) 85608672 , Fax: ( 025 ) 85637809 , Email: jxiaobin2005 @ hotmail. com; * 宋捷, 贾晓斌, 教授, 研究员, 博士生导师,

Email: momo198420@ hotmail. com [作者简介] 吴豪, Email: 851382424@ qq. com

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idiosyncratic features. The liver plays an important role in drug metabolism. It is easy to be damaged by drugs. Therefore,the study of traditional Chinese medicine potential liver toxicity and its toxic components has become one of the basic areas of traditional Chinese medicine research. Based on the review of the literatures,this paper summarizes the clinical classification of liver toxicity,the pathogenesis of target cell injury,and systematically summarizes the mechanism of liver toxicity and toxic mechanism of traditional Chinese medicine. This paper provided ideas for the study of potential liver toxicity of traditional Chinese medicine and protection for clinical safety of traditional Chinese medicine. [ Key words] traditional Chinese medicine; potential liver toxicity; clinical classification; chemical constituents

doi: 10. 4268 / cjcmm20161715
肝脏作为药物代谢的重要器官, 大多数药物进入体内 后, 都会经肝脏代谢然后被机体吸收 。 因此肝脏是体内由药 源性导致损伤的主要靶器官之一, 比较容易受到药物的损 害。而中草药是由各种成分组成的, 中药的一些有效成分在 发挥药物功效的同时, 这些成分或该配伍中的其他成分对肝 脏会有一定的损害甚至产生毒性 。 本文主要从易导致潜在 肝毒性的成分如萜类、 生物碱类、 蒽醌类以及挥发油类成分 并例举其中潜在肝毒性中药以及一些 分别阐述其毒性机制, 中药肝损伤的临床分型 。 希望可以明确潜在肝毒性的确切 成分和毒性机制, 指导临床安全用药。 1 1. 1 中药肝损伤的临床分型 根据发病机制分型 中药肝损伤( HILI) 根据发病机制主要可以分为固有型 肝损伤( intrinsic liver injury ) 和特异质型肝损伤( idiosyncratic liver injury) 。 1. 1. 1 固有型肝损伤 具有 固有型 HILI 的损伤程度一般与用药剂量成正比, 一定的可预测性。 潜伏期比较短, 个体之间的差异化较小 。 通常是指药物或者其代谢产物直接损害肝脏, 只有服用药物 并在导致肝损伤的同时 达到一定的剂量时才可以造成损伤, 也伴随着其他一些脏器的损伤, 例如服用朱砂安神丸的大鼠 在出现急性肝毒性的同时也伴随着急性肾毒性的发生 1. 1. 2 特异质型肝损伤
[2 ] [1 ]

胆汁淤积型( chole可分为肝细胞损伤型( liver cell damage) 、 stasis) 、 混合型( mixed ) 和肝血管损伤型( hepatic vascular injury) [2] 。 1. 2. 1 肝细胞损伤型 肝细胞损伤型划分的标准为: 谷丙转氨酶( ALT ) ≥3 × ULN( 正 常 值 上 限 ) , R = ( ALT 实 测 值 / ALT 而 且 R ≥ 5, ULN) / ( ALP 实测值 / ALP ULN ) 。 这 种 类 型 肝 损 伤 主 要 特 征是体内谷 丙 转 氨 酶 的 升 高 。 转 氨 酶 主 要 分 布 于 肝 细 胞 内 。 肝细胞出现损伤或坏死时, 肝细胞完整性被破坏, 转氨 酶被释放入血 。 由此引起血浆中相应含量上升, 因此血浆 中转氨酶的升高反映了肝细胞膜破坏程度
[4 ]

。 这类肝损伤

在临床上较为常见, 有研究人员统计了 2011 年 1 月 —2012 年 11 月在 解 放 军 三 〇 二 医 院 进 行 肝 组 织 病 理 学 检 查 的 DILI 住院患者的肝损伤指标, 分析发现肝细胞损伤型占到 了 81. 25% 1. 2. 2
[5 ]



胆汁淤积型

胆汁淤积型肝损伤的划分标准为: 碱性磷酸酶( ALP ) ≥ 2 × ULN, 而且 R≤2 。这种类型的肝损伤的主要特征是血清 内的 ALP 含量升高。主要原因是肝细胞分泌胆汁的功能受 胆汁的正常形成发生障碍 。 或 到药物或者代谢产物的影响, 者毛细胆管内的胆汁流动减缓以及药物引起免疫反应所导 致的小叶间胆管损伤, 则会造成药物诱导的胆汁淤积型肝损 伤
[6 ]



。胆汁淤积型肝损伤的肝细胞受损会导致 ALP 过度进
[7 ]

而与个体特异质 特异质型 HILI 一般与药物剂量无关, 相关。特异质型是指只对少数特异质机体产生肝毒性 , 而 对正常非特异质机体不产生明显的影响 。 例如在文中提到 的何首乌只有在联合注射 LPS 时才显示出较为明显的肝毒 性。特异型肝损伤的产生机制比较复杂, 现阶段认为的主要 机制包括炎症应激假说 、 活体中间代谢产物假说和线粒体失 调假说等
[3 ]

如果胆汁排泄障碍, 反流入血, 引起血清中的碱性磷 入血液, 酸酶偏高 1. 2. 3 。 混合型

ALP ≥2 × 混合型肝损伤的划分标准为: ALT ≥3 × ULN, 2 < R < 5 。混合型的肝损伤介于上面 2 种类型之间, ULN, 即 2 种混合型的肝损伤。 即混合型肝损伤机体内的 ALT 一般 同时 ALP 一般低于胆 低于肝细胞损伤型而高于胆汁淤积型, 汁淤积型而高于肝细胞损伤型 。 1. 2. 4 肝血管损伤型 肝血管损伤型肝损伤主要损伤靶细胞为肝窦 、 肝静脉和 门静脉的内皮细胞。其临床分型主要有肝窦阻塞综合征 / 肝
[89 ] 。 其中 小静脉鼻塞病 ( SOS / VOD ) 、 紫癜性肝病 ( PH ) 等

。特异质肝损伤不仅与人的体质相关, 而且还与

药物、 环境都有密切的关系, 而且中药还具有不等同于西药 多靶点的特点。 因此研究起来较为复杂, 因此在 的多组分、 研究中药的潜在肝毒性时应综合考虑多种因素的作用, 保障 中药用药的安全。 1. 2 根据损伤靶细胞类型分类 根据中华中医药学会标准 2016 年 4 月 1 日实施的《中 草药相关肝损伤临床诊疗指南 》 中, 将 HILI 根据损伤靶细胞

下文介绍的吡咯烷生物碱的草药会引起肝血管损伤型的肝 损伤。

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吴 2 2. 1 2. 1. 1 2. 1. 1. 1 导致肝损伤的主要中药成分 含萜类化合物潜在肝毒性的中药 含二萜类化合物的中药 雷公藤

豪等: 潜在肝毒性中药的成分研究进展 况 关
[23 ] [24 ]

。有研究 讨 论 其 机 制 可 能 与 肝 脏 氧 化 应 激 损 伤 相 , 并且发现其主要成分黄独素 B 为黄药子中的一类二
[25 ]

萜内酯类成分。牛成伟等

通过黄药子的急性毒性实验发

雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook. f. 又

-1 现, 一次灌胃黄独素 B 达 200 mg · kg , 肝脏中血红素加氧

断肠草, 系卫矛科雷公藤属植物 。 从别名中可以发 名黄藤、 现雷公藤具有相当大的毒性 。研究表明, 雷公藤所含的生物 碱、 二萜类、 三萜类及苷类均有一定的毒性, 但二萜类成分毒 性最大
[10 ]

此试验也证明黄药子中萜类成分导致肝 酶的表达显著升高, 毒性的机制是氧化应激损伤 。 2. 1. 2 2. 1. 2. 1 含三萜类化合物的中药 川楝子 川楝子是楝科 Meliaceae 植物川楝 Melia

, 其主要成分雷公藤甲素属于一种二萜内酯 。 在

雷公藤甲素作用于体外的试验中可以发现雷公藤甲素可以 明显的降低人体肝脏细胞 L02 的活性, 抑制人体肝细胞生 长, 促进肝细胞的凋亡
[11 ]

toosendan Sieb. et Zucc. 的干燥成熟果实, 川楝子的毒性被认 是一种传统的毒性中药 。 其主要活性成分川 可了很长时间, 楝子素具有一定的毒性, 川楝子素是一类呋喃三萜 。 唐大轩 等
[26 ]

。 有关雷公藤诱导细胞肝毒性的

说法很多, 暂时也没有统一的结论 。 但现阶段比较有说服力 的机制包括诱导线粒体损伤和鞘氨醇代谢调控机制 。 Yao 等
[12 ]

在研究川楝子毒性时发现川楝子对大鼠的肝脏 、 肾脏

ALT 含 对肝脏的损伤表现在 AST, 和大脑均有一定的危害, 量的升高。 而且大鼠体内的 AST 和 ALT 与给药呈时量关 系。有研究显示川楝子诱发的肝毒性的机制与氧化应激和 炎症反应有一定的关系
[27 ]

发现雷公藤是通过使线粒体凋亡的途径诱导细胞死

具体机制是雷公藤甲素细胞促进凋亡蛋白的释放和降低 亡, 抗蛋白水平而促进细胞凋亡, 细胞在凋亡过程中伴随着损坏 线粒体膜导致迅速崩溃的电化学梯度进一步诱导细胞损伤 。 还有研究显示雷公藤可以直接导致线粒体肿胀并且损伤线 粒体功能, 例如使线粒体膜去极化并且使线粒体运转孔开 放, 导致线粒体氧化应激性增强
[13 ]

。现又有实验探究了川楝子中引

起肝毒性的具体成分, 其对川楝子进行了组分研究 。 实验通 过对从川楝子中提取的 23 个成分对正常人体肝细胞进行体 外培养, 以肝细胞存活率低于 20% 为指标。 结果发现 meliaesnin B, trichilinin D, 1Otigloy1Odebenzoylohchinal 这 3 种 组分对 体 外 培 养 的 肝 癌 细 胞 具 有 量 毒 关 系, 并且利用 HepG2 细胞进行毒性实验, 结果发现以上 3 种化合物对培养 48 h 的 HepG2 细胞的 IC50 分别为( 48. 94 ± 3. 81 ) , ( 8. 80 ± ( 75. 42 ± 7. 66 ) μmol · L - 1[28] , 0. 49 ) , 提示这 3 种成分是川 楝子导致肝毒性的原因所在 。 此外还有实验用 MTT 法也发
[29 ] 现 meliaesnin B 具有一定的细胞毒作用 。 这也为上面的

。 以上研究表明线粒体

功能障碍可能是雷公藤甲素导致肝损伤的一个重要因素 。 雷公藤甲素是雷公藤中的活性成分, 现阶段关于其肝毒性的 Ling 等 报道很多,
[14 ]

发现雷公藤甲素导致肝毒性和一种糖

蛋白有关, 如果该糖蛋白的表达受到某种阻碍或者干扰, 那 么肝脏的雷公藤甲素含量会升高, 表现为血液中的 ALT 和 AST 的浓度增大。临床上使用雷公藤时, 需要密切观察体内 该糖蛋白的浓度从而达到安全用药的目的 。 有研究显示灌 胃雷公藤的小鼠血清中谷胱甘肽与氧化谷光氨肽的比例下 降
[15 ]

组分所导致的毒性提供了一定的依据 。 2. 1. 2. 2 柴胡 柴胡是伞形科植物柴胡 Bupleurum chinense DC. 或狭叶柴胡 B. scorzonerifolium Willd 的干燥根[30] 。柴胡 中成分较为复杂, 其中包括皂苷、 黄酮、 挥发油、 有机酸、 多糖 类等
[31 ]

, 这推测雷公藤在诱导肝损伤时在体内发生了氧化应

激反应。另一种关于鞘氨醇代谢异常的说法也有一定的进 展。有研究在分析雷公藤毒性时涉及到鞘氨醇代谢变化的 一些酶, 结果显示雷公藤甲素对其中一种酶含量的影响很 大
[16 ]

。柴胡药理作用广泛, 具有解热镇痛、 抗炎、 抗氧化

之功效。然而, 随着柴胡的广泛使用, 临床上关于柴胡的副 作用报道越来越多, 并且发现柴胡的主要毒性成分为皂苷, 毒性作用靶器官为肝脏, 因此把柴胡归结为一种具有潜在肝 毒性的中药。山东省中医药研究院的孙蓉老师课题组很详 尽的阐述柴胡的毒性机制 。 该课题组对大鼠灌胃柴胡总皂 AST 明显升 苷粗品, 结果发现大鼠在 7 d 之后血清中 ALT,
[32 ] 高, 在 15 d 后肝毒性明显甚至发生死亡 。 为了进一步详

。Liu 等

[17 ]

发现与普通肝细胞相比, 受损伤的肝毒性

细胞中鞘氨醇的含量更高 。 雷公藤甲素会影响细胞中鞘氨 醇的表达, 而鞘脂类物质与肝脏的代谢密切相关, 这也是雷 公藤甲素 引 起 肝 损 伤 的 一 种 说 法 。 此 外 还 有 研 究 表 明 酶 P450 如果失活或受损, 雷公藤所导致的肝损伤会更加严重, 这提示酶 P450 在雷公藤所导致的肝损伤中具有一定的保护 作用
[18 ]

。此外糖蛋白对于由雷公藤甲素所导致的肝损伤具
[19 ]

尽验证柴胡的肝毒性, 该课题组在前期工作的成果下探讨了 柴胡引起大鼠肝毒性的可能机制 。 通过对大鼠进行长期, 大 量的柴胡总皂苷粗品的灌胃 。 生化检测发现大鼠在转氨酶 含量增高和肝体比值增大的同时, 柴胡总皂苷还导致了血中 总巯基含量的降低; 肝脏和血液内 GSH 含量以及 MDA 水平 GSHPx 活性的下降, 5. 0 , 2. 5 并且剂量为 10 , 增加以及 SOD, g·kg - 1 的水提组分和醇提组分灌胃 30 d 后都会出现以上的 情况
[33 ]

有一定的减缓作用 2. 1. 1. 2 黄药子



黄药子是薯蓣科植物黄独 Dioscorea bulb[21 ]

[20 ] ifera L. 的块茎, 具有清热解毒、 凉血降火等功效 。但由于

其具有一定的肝肾毒性从而限制了黄药子的临床应用 诊为药物性肝炎
[22 ]



临床上出现过每天服用黄药子 15 g, 连续 6 d 出现高热, 并确 。研究发现大鼠按 350 mg · kg - 1 的量灌 胃黄药 子 的 醇 提 物 出 现 ALP,ALT,AST 和 TB 增 高 的 状



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2. 2 2. 2. 1

含生物碱类潜在肝毒性的中药 含吡咯里西啶生物碱类中药 紫菀 紫菀又名青菀、 紫倩, 系菊科紫菀 Aster tatar-

ALT 甚至 GGT 漏出率的 总生物碱组可以引起 LDH, 显增高, 显著升高。这一实验说明款冬花对肝脏在体内外均显示出 一定的肝毒性。对于款冬花引起肝毒性的机制有待进一步 探究。 2. 3 2. 3. 1 含蒽醌类肝毒性的中药 何首乌 何首乌又名多花蓼、 紫乌藤, 系蓼科植物何首乌 Polygonum multiflorum Thunb 的干燥块根。何首乌在临床上有广泛 的应用, 其主要成分包括蒽醌类 、 磷脂类、 二苯乙烯苷类
[55 ]

2. 2. 1. 1

icus L. f. 的干燥根及根茎, 具有止咳祛痰、 润肺下气之功效, 临 气喘等。研究表明紫菀含有多种具 床上主要用于风寒咳嗽、 有肝毒性的生物碱 分。程敏等
[35 ] [34 ]

, 主要为吡 咯 里 西 啶, 其主要成分为

clivorine( 山冈橐吾碱) , 且 clivorine 是紫菀水提物中的主要成 研究发现单次灌胃紫菀 水 提 物 大 鼠 体 内 的
-1 GSH 水平显著下降, 按 10 g · kg 的灌胃量多次灌胃紫菀水



提物大鼠体内的 ALT 和 AST 升高。此外有临床研究曾报道 1 例出生 3 个月的婴儿每天误饮含有 Adenostyles alliariae 的紫菀 长达 15 个月后发生了较为严重的腹水和门静脉高压 2. 2. 1. 2 等 物
[37 ] [36 ]

何首乌的肝毒性在临床上发生较为普遍, 解放军第三〇二医 院统计了从 2009 年 1 月到 2014 年 1 月曾服用何首乌而导致
[56 ] 的药物性肝损伤( DILI ) , 共计 158 名患者 。 其中有 66 例



菊三七

菊三七 Gynura segetum ( Lour. ) Merr 是

占到该医院那段时 为仅使用何首乌及其制剂而导致的 DILI, 间内由中药所导致肝损伤的 10% 以上
[57 ]

临床上用来治疗骨关节疾病, 止痛, 散瘀 菊科土三七属植物, 。文献报道利用超高效液相 质谱的方法从误服含吡咯 。而吡咯里西啶类化合物进入体内不会直接产生毒
[3941 ]

。 并且根据临床分

4 例为混合型, 仅 1 例为胆汁 型其中 61 例为肝细胞损伤型, 淤积型。现阶段认为何首乌导致肝毒性的物质是其中的蒽 醌类成分
[5859 ]

里西啶的菊三七的病人血液中检测到吡咯里西啶的代谢产
[38 ]

。何首乌在临床上的肝毒性虽然比较常见, 但

性, 其毒性物质是其代谢后的产物 。 并且临床上发现了数例 由菊三七导致肝小静脉闭塞的案例 的中草药。 2. 2. 1. 3 千里光 Ham 是我 千里光 Senecio scandens Buch[4243 ]

其影响因素较多。 不仅包括配伍, 炮制和服药方式等, 而且 何首乌的肝毒性还具有一定的特质性 。 肖小河研究组从特 在实验研究中发现了何首乌的内毒素肝损 异质肝毒性出发, 伤模型。李春雨等
[60 ]

。 查阅国内文献发

现导致肝小静脉闭塞主要集中在服用含有吡咯烷类生物碱

从内毒素特异质肝损伤模型出发, 探

讨了何首乌对大鼠肝脏的损伤作用 。 实验用 50% 乙醇提取 物单独灌胃的同 时 设 置 了 联 合 无 毒 剂 量 的 脂 多 糖 ( LPS ) 。 37. 8 , 75. 6 g·kg - 1 的何首乌和单独 研究发现单独灌胃 18. 9 , 尾静脉注射无毒剂量的 LPS 对大鼠生化指标无变化, 并且肝 用上述剂量的 LPS 配 脏切片也未见明显病理学改变; 然而, AST 显著升 伍上述剂量的何首乌结果发现大鼠体内的 ALT, 高( 均 P < 0. 01 ) , 并且肝脏切片可见一系列的肝细胞肿胀坏 死, 降低何首乌的给药量, 使用临床剂量的 2 倍和 4 倍联合 无毒剂量的 LPS 仍可见大鼠体内的 ALT 和 AST 的升高。 结
-1 论证明单次灌胃剂量为 75. 6 g · kg 的何首乌无明显肝损 -1 伤, 而单次灌胃剂量为 1. 08 g· kg 的何首乌联合无毒剂量

国一种传统中药, 该中药中含有多种吡咯里西啶类生物碱, 临床发现其具有明显的肝毒性 , 且千里光毒性比较严 重, 有文献记载在 1920 年到 1995 年在南非、 美国、 西班牙等 9 个国家发生过 14 次千里光属植物中毒事件, 并且 7 次出现 死亡情况 碱
[45 ] [44 ]

。有研究从千里光总碱中分离得到 jacobine,ja-

coline,senecicannabine 和 jaconine 4 种 吡 咯 里 西 啶 类 生 物 。并且有文献报道 jacoline 和 jacobine 对肝脏具有不同
[4647 ]

程度的损伤情况 证实
[4849 ]

。千里光碱是一种 12 元大环内酯 1 , 2-

不饱和吡咯里西啶生物碱, 其肝毒性不仅在体外实验中得到
[50 ] , 熊爱珍等 通过对口服千里光碱的大鼠胆汁, 尿

液和粪便中的代谢产物进行研究, 发现其中一种代谢产物 dehydroretronecine 是其致毒中间体, 与蛋白质和 DNA 结合后 将造成不可逆的损伤。 2. 2. 1. 4 款冬花
[5152 ]

的 LPS 即导致了大鼠的肝功能损伤 。 此试验可以看出 LPS 可以显著增强何首乌对实验动物的肝损伤 。 该课题组为了 比较生首乌和制首乌的毒性大小, 使用无毒剂量的 LPS 制备 特异质模型大鼠。 结果发现在该特异质模型上, 生首乌在 1. 08 g· kg - 1 的剂量( 相当于生首乌 6 g · d - 1 临床剂量的 2
-1 倍) 时可造成大鼠的肝功能损伤, 而制首乌在 8. 64 g · kg -1 的剂量( 相当于制首乌 12 g·d 临床剂量的 8 倍) 时对实验

款冬花是菊科植物款冬 Tussilago farfara 。对款冬花的成分进行研究发现, 款冬花
[53 ]

L. 的干燥花蕾, 是一种常用中药。 临床上主要用于治疗支 气管炎和哮喘 的主要成分为萜类、 黄酮、 生物碱。 其中生物碱中的吡咯里 西啶类成分具有一定的肝毒性 类生物碱肝毒性较强 回连强等
[54 ] [44 ]

。 吡咯里西啶类生物碱按

大鼠肝功能造成损伤。 此实验可以看出在内毒素特异质模 型上, 炮制可降低何首乌的肝毒性 2. 3. 2 大黄
[61 ]

照结构可分为饱和型和不饱和型, 其中不饱和型吡咯里西啶 , 为了探究款冬花对小鼠的肝毒性, 用一定浓度的款冬花水煎液对小鼠进行灌胃,



大黄与何首 乌 一 样 属 于 蓼 科 植 物, 来源于掌叶大黄 Rheum palmatum L. 药用大黄 R. officinale Baill. 或者唐古 特大黄 R. tanguticum Maxim. ex Balf 的 干 燥 根 及 根 茎, 具 有清湿热 、 泻火 、 祛瘀解毒 功 效 。 但 有 部 分 研 究 表 明 大 黄

并且用一定浓度的款冬花水煎液和款冬花总生物碱与肝切 片分别共同培养。结果发现灌胃的小鼠肝脏系数明显增加; 而且在肝切片组实验中, 水煎液组能够引起 ALT 漏出率的明

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吴 中的蒽醌类和鞣质类具有一定的肝毒性
[62]

豪等: 潜在肝毒性中药的成分研究进展 。 大黄对小鼠 关系。还有研究发现水提物的吴茱萸对大鼠的线粒体造成 氧化性损伤, 线粒体肿胀, 空泡变性, 导致线粒体电位降低和 线粒体渗透行转变。而线粒体是产生 ATP 的场所, 最后导致 ATP 耗竭, 细胞色素 C 释放, 触发细胞死亡信号通路 。 这也 是吴茱萸诱发肝毒性的一个机制 2. 4. 2 艾叶挥发油类
[72 ]

的肝毒性体现 在 血 清 中 转 氨 酶 的 变 化, 研究发现小鼠体 GT ) 随着 内的丙氨酸转氨酶( ALT ) 和谷氨酰基转移酶 ( γ 大黄给药浓度的增加有升高的趋势
[63]

。 有研究使用不同

结果发现幼年大鼠服用 年龄的大鼠服 用 大 黄 进 行 观 察, 不同浓度的大 黄 总 提 物 一 段 时 间 后 均 无 死 亡 病 例, 而老 年 大 鼠 服 用 较 高 3 个 剂 量 组 的 动 物 出 现 死 亡 的 情 况, 并 大黄导致的肝损伤仅能在老年大 且死亡率达到 23. 3 % , 鼠身上观察到, 而且伴随着 白 介 素 的 升 高, 可以推测出大 黄诱导肝毒性的机制可能 是 白 介 素 诱 导 炎 症 反 应 而 发 生 的
[64]



艾叶为菊科植物艾 的 干 燥 叶, 具有祛寒 止 痛 的 功 效。 近年来, 随着艾叶在临床的 使 用 日 益 广 泛, 其不良反应报 2015 年 版 记 载 中, 道日益增多 。 在《中 国 药 典 》 艾 叶“有 小毒 ”
[73]

。 同时对于艾叶的毒 性 研 究 也 受 到 重 视 。 有 研

。 由田等

[65]

通过过量大 黄 对 小 鼠 的 肝 脏 细 胞 作 用

-1 究发现, 服用艾叶挥发油剂 量 为 ( 0. 13 ~ 0. 25 ) mL · kg

发现小鼠 在 发 生 肝 毒 性 的 同 时 体 内 的 肿 瘤 坏 死 因 子 α ( TNFα ) 含量 增 高, 而 TNFα 是导致肝病变的一个主要 α 含量增 高 的 机 制 是 大 黄 的 致 因素 。 大黄导致体内 TNF肠道内毒素和细菌进入血 泻作用导致胃 肠 黏 膜 的 破 坏, 液激活枯否细胞, 该细胞分泌 TNFα 。 因此如果临床上有 需要大量使用大黄的案例可以考虑 阻 断 TNFα 的传导作 用 。 这对减少其临床肝毒性 具 有 一 定 的 借 鉴 意 义 。 虽 然 有研究 表 明 大 黄 会 导 致 一 定 的 肝 毒 性 。 但 有 些 研 究 表 明, 大黄可 以 对 由 CCl4 诱 导 的 肝 损 伤 具 有 保 护 性 作 用 。 CCl4 诱导肝损伤的机制 是 CCl4 产 生 三 氯 甲 基 自 由 基 而 导 致对肝脏的损 伤, 因此推测大黄在治疗肝损伤的机制与 其抗氧化作用具有密切的关系 使用不当会导致肝毒性 。 2. 4 2. 4. 1 含挥发油类潜在肝毒性的中药 吴茱萸挥发油类 漆辣子, 系芸香科吴茱萸 Euodia rutae吴茱萸又名茶辣、 carpa 近干燥的果实, 用于治疗肝胃虚寒, 也可以作为蛔虫 药。近年来发现吴茱萸挥发油成分对肝脏有损害作用, 并且 在临床上曾出现过病人过量服用吴茱萸而致死的报道
[67 ] [66]

的小鼠第 1 天 ALT 和 AST 即 明 显 升 高, 给药后第 3 天肝 在给药 7 d 后, 血 清 中 ALT ,AST ,AKP 和 TBI 毒性明显, ALB 降低并且伴有肝体 比 值 增 高, 升高, 该试验对比艾叶 发现艾叶中挥发油成分对 水提物和醇提 物 的 急 性 毒 性, 大鼠的肝脏影响最大
[74]

。 有实验为了探究艾叶导致肝毒
[75]

刘红杰等 性的具体成分,

用水蒸气蒸馏法 、 超临界 CO 2

萃取法 、 石油醚 超 声 提 取 法 和 石 油 醚 微 波 提 取 法 制 备 艾 叶挥发油用于 小 鼠 灌 胃, 结果发现用水蒸气蒸馏法制备 表现为在光镜下可 的艾叶挥发油 对 小 鼠 的 肝 损 伤 最 大, 以明显的看到肝细胞坏死, 水肿, 同时血清中 AST 和 ALT 显著升高 。 通过测试发现 使 用 水 蒸 气 蒸 馏 法 提 取 的 艾 叶 挥发油中小萜 类 物 质 较 多, 而小萜类物质又是构成挥发 油的重要组成部分 。 有关 艾 叶 挥 发 油 导 致 肝 毒 性 的 机 制 说法不一, 有研 究 表 明 其 机 制 与 艾 叶 挥 发 油 成 分 发 挥 药 效过程中伴随着与氧化损伤的副作用相关
[76]

。 大黄对于人体肝脏的

疗效犹如一把双刃剑, 使用 的 恰 当 可 以 具 有 减 毒 的 作 用,

。 另外有实

验在研究艾叶挥发油的肝 毒 性 机 制 时 发 现 给 药 小 鼠 体 内 的血和肝组织中一 氧 化 氮 ( NO ) 和 一 氧 化 氮 合 酶 ( NOS ) 含量升高, 并且谷胱甘肽( GSH ) 含量下降, 因此推测艾叶 挥发油中的毒性成分引起了肝脏的氧化应激 2. 4. 3 薄荷挥发油
[77]





吴茱萸的动物毒性实验进展的比较详尽, 有实验分别用 10 5 倍临床量和临床量的吴茱萸挥发油灌胃大鼠 35 倍临床量, d, 结果发现高、 中、 低浓度的吴茱萸挥发油对大鼠肝脏均有 一定危害, 表现为 AST 和 ALT 值升高, 其中高剂量组在停药 20 d 后肝损伤仍不可逆, 而且通过 HE 染色切片可以看出 高、 中、 低剂量的大鼠肝细胞呈现水样变, 肝脏间质充血部分 细胞水肿, 并且其他脏器未见明显异常
[68 ]

薄荷是唇形科植物薄荷 Mentha haplocalyx Briq. 地上干 燥的部分, 在我国是一种较为普遍的中药, 其应用比较广泛, 具有疏散风热、 清利头目、 利咽、 透疹、 疏肝行气等功效
[78 ]



薄荷的成分包括挥发油 、 黄酮、 氨基酸类等, 其中挥发油是其 主要成分。薄荷挥发油在发挥药效的同时, 其毒性也被人们 所认识。有人曾用薄荷挥发油和薄荷水提成分对小鼠单次
-1 给药。其中薄荷挥发油剂量在 0. 2 ~ 0. 5 mL · kg , 水提组 -1 分剂量在 3. 0 ~ 64. 0 g · kg 的 情 况 下, 小 鼠 血 清 中 ALT, [79 ] AST 升高, 并且随着剂量的增大而逐渐升高 。 薄荷挥发

。 为了探究吴茱

萸损害肝脏的机制, 有学者采用多肽芯片技术找出与吴茱萸 挥发 油 损 害 肝 脏 的 信 号 分 子, 结 果 发 现 小 鼠 肝 脏 中 Erk, CDK8 , CK1e 蛋白表达上调而且伴随着 Stat3 , Src 蛋白表达下 降
[69 ]

油部分的肝毒性可见一斑 。其同时肝组织明显肿大, 肝指数 增大。单次给药就呈现出一定的急性肝毒性 。 为了探究薄 荷引起肝毒性的机制, 不同课题组都展开了一系列的研究 。 有学者
[80 ]

。其中 Erk 蛋白会促进脂肪性肝损伤, CDK8 被认为一
[70 ]

种癌蛋白, 其失调和癌症存在一定的相关性 号通路的调控基因
[71 ]

。 Stat3 不仅

而且参与部分基因转录调节, 是信 可以抵抗外来细胞侵袭, 。由此可以看出吴茱萸挥发油对肝脏 产生肝毒性与肝细胞内一系列蛋白信号分子的变化有一定

发现薄荷油在使小鼠血清转氨酶升高的同时 。 小

鼠肝组织内的 SOD 含量降低而 MDA 含量升高, 这 2 项指标 都是反映肝脏内氧化程度 。 因此可见薄荷油损伤肝细胞机

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制与过氧化性有一定关系, 此外 Khojasteh 等的研究也证实了 这一机制 强
[82 ] [81 ]

辛的药性和毒性均来自挥发油成分, 经过进一步的探究发现 挥发油中的黄樟醚为其主要毒性成分 。 有研究通过黄樟醚 对大鼠灌胃进行研究, 结果发现黄樟醚对大鼠的半数致死量
-1 仅仅为 1 950 mg· kg , 给动物喂食 0. 5% 的黄樟醚后会形

。 但还有实验发现口服薄 荷 油 大 鼠 的 血 清 中

TNF6 值升高, ICAM1 蛋白表达增 α 和 IL肝组织中 NFκB, 。因此推断发生炎症反应也是薄荷油致肝毒性的机制 之一。因此薄荷油导致机体潜在肝毒性的机制比较复杂, 暂 时还没有一个绝对的明确机制。 2. 4. 4 细辛挥发油 细辛又名小辛、 细草, 属于马兜铃科植物的干燥全草, 是 临床常用中药, 其药理作用广泛, 具有散寒止痛、 宣通开窍、 温肺化饮等功效。 但关于细辛的毒性在临床上早有认识 。 “细辛不过钱” 自古以来就有 之说, 另外细辛反藜芦也是中药 “十八反” 内容之一, 可见细辛的毒性早已为人所知 。而且细 表1 一些含重金属成分和毒蛋白成分的潜在肝毒性中药

成明显的肝肿瘤

[83 ]

。 由此看来细辛的潜在肝毒性可见一

斑。并且通过其他实验也一致证明细辛的药效和毒性成分 细辛的药效成分在扮演药效功 均来自其挥发油成分。因此, 能的同时也有一定的副作用, 使用时应当注意其临床使用 窗, 不宜过量服用
[84 ]



引起潜在肝毒性的中药成分还包括重金属类和毒蛋白 由于这类中药的毒性研究较少, 下面笔者以表格的 类成分, 形式给出, 见表 1 。

Table 1
分类 重金属类

Potential hepatotoxicity traditional Chinese medicine contain heavy metal and toxalbumin
中药 朱砂 雄黄 砒霜 磁石 毒性成分 HgS 可溶性砷盐 As2 O3 Fe3 O4
[ 89 ] 苍术苷、 贝壳杉烯苷

毒性表现及机制
[ 85 ] 灌服朱砂小鼠的肝脏发生肝细胞肿胀, 空泡变性, 炎性细胞浸润等病理改变

Bax 表达增加, Bcl2 表达减少。 肝组织出现显著水肿, 并伴有局部坏死。丙二醛升高, [ 86 ] 其机制可能与氧化损伤和诱导肝细胞凋亡有关 单独灌胃 As2 O3 的小鼠的肝组织结构损伤严重, 肝小叶结构模糊, 肝细胞广泛水肿, 部分
[ 87 ] 肝细胞坏死 单次在小鼠尾注射纳米四氧化三铁发现血清中 ALT 和 AST 含量增高, 肝脏系数降低以 [ 88 ] 。其机制与肝组织发生氧化应激有关 及肝组织 GSH 含量增高 灌胃苍耳子的大鼠与正常大鼠相比, 被毛光泽度下降。血清中 ALT 和 AST 值高于正常 SOD 和 GSH 含量降低。其机制与毒性物质诱导肝脏发生 组。此外 MDA 值升高的同时, [ 9091 ] 氧化应激相关 蓖麻毒素染毒的小鼠血清内谷胱甘肽量降低, 谷胱甘肽转硫酶活力增强。通过电镜观 [ 92 ] 察也可以发现肝细胞发生一定的损伤 灌胃蜈蚣醇提物的小鼠发生肝指数增大的现象。并且临床上出现过大剂量服用蜈蚣粉 [ 9394 ] 后致肝功能损伤的报道 [ 95 ] 鱼胆在肝内代谢损伤肝细胞, 降低肝脏代谢酶的活性, 使毒物累积

毒蛋白类

苍耳子

蓖麻籽 蜈蚣 鱼胆

蓖麻毒素 组织胺 胆汁毒素

3

展望 其中重要的原因是由于 中药产生毒副作用的因素众多,

中药在使用时遵循医嘱 。中草 制也有助于降低毒性。最后, 药的使用应以中医理论为指导, 根据辨证论治选择组方 。 合 理配伍也可以达到安全使用中药的目的 。 反之, 则会加重肝 损伤的风险
[2 ]

探 中药的成分比较复杂。本文通过中药内的不同成分入手, 讨由中药具体成分所导致的肝损伤, 并且讨论了其可能性的 机制。然而由于中药在发挥药效的时候是通过多靶点 、 多层 多途径地整体和系统的调控生物网络病理改变 次、
[96 ]

。 综上所述, 探讨中药的潜在肝毒性比较复

杂, 中药的多成分是其中的一项原因 。 因此在讨论中药的毒 性时有必要从其中的具体成分入手详细探讨 。 此外从何首 乌肝毒性的事例中可以看出部分中药的肝毒性还具有一定 的特异性。因此在讨论中药毒副作用的时候也需要全方位 的讨论。中药是我国医药中的瑰宝, 在历史的长河中依然流 传至今就说明它们在治疗疾病中发挥了重要的作用 。 所以 彻底地、 详尽地、 多方位地阐述中药的毒副作用对中药的进 一步发展具有很好的促进作用, 并且通过“临床实验室临 床” 的研究路径有也有助于中药健康地长期发展 [ 参考文献]
[1 ] Wang H,Bai J,Pei Y,et al. A metabolic profiling analysis of the acute hepatotoxicity and nephrotoxicity of Zhusha Anshen Wan compared with cinnabar in rats using 1 HNMR spectroscopy[J].
[97 ]

, 因此

中药带来的副作用的机制也极其复杂 。 例如文中提到的雷 公藤导致机体潜在肝毒性的可能性机制包括氧化应激反应, 诱导线粒体凋亡和鞘氨醇代谢调控机制等 。 不仅如此, 在何 首乌导致潜在肝毒性的事例中论述到单次灌胃剂量为 75. 6 g·kg - 1 的何首乌无明显肝损伤, 而单次灌胃剂量为 1. 08 g ·kg - 1 的何首乌联合无毒剂量的 LPS 即导致了大鼠的肝功 能损伤。可见内毒素对何首乌产生潜在肝毒性有一定的协 同作用。何首乌在临床常用剂量仅对少部分易感患者发生 肝损伤, 具有显著的特异质属性 。 这也为研究其他中药的毒 副作用有一定的借鉴作用 。此外, 上文中还可以看出何首乌 在经过一定的炮制后毒性会减弱 。 因此药物经过一定的炮



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J Ethnopharmacol, 2013 , 146 ( 2 ) : 572.

豪等: 潜在肝毒性中药的成分研究进展
in rat[ J] . Toxicol Lett, 2010 , 192 : 212. [ 20] 王刚,林彬彬,刘劲松, . 中国 等. 黄药子化学成分研究[J] 2009 , 34 ( 13 ) : 1679. 中药杂志, [ 21] 宋崇顺,刘娴芳,杜玉堂, 等. 黄药子对肝肾毒性的初步实验 [ J] . 中国中药杂志, 1983 , 8 ( 4 ) : 34. [ 22] 金安萍. 黄药子引起肝功能异常 1 例[J] . 中国中药杂志, 1996 , 21 ( 6 ) : 377. [ 23] Niu C,Wang J,Ji L, et al. Protection of Angelica sinensis( Oliv) Diels against hepatotoxicity induced by Dioscorea bulbifera L. and . Biosci Trends, 2014 , 8 ( 5 ) : 253. its mechanism[J] [ 24] Wang J M,Ji L L,Liu H,et al. Study of hepatotoxicity induced by Dioscorea bulbifera L. rhizome in mice[J]. Biosci Trends, 2010 , 4 ( 2 ) : 79. [ 25] 牛成伟,陆宾, 季莉莉, 等. 黄独素 B 诱导小鼠急性肝损伤及 J]. 中国中药杂志, 2014 , 39 ( 7 ) : 1290. 其机制[ [ 26] 唐大轩, 熊静悦, 梁娅君, 等. 川楝子对大鼠完全急性毒性作 J]. 时针国医国药, 2011 , 22 ( 10 ) : 2387. 用研究[ [ 27] 齐双岩, 金若敏, 刘红杰, 等. 川楝子致大鼠肝毒性机制研究 [ J] . 中国中药杂志, 2008 , 33 ( 16 ) : 2045. [ 28] 赵筱萍, 葛志伟, 张伯礼, 等. 川楝子中肝毒性成分的快速筛 J]. 中国中药杂志, 2013 , 11 ( 38 ) : 1820. 查研究[ [ 29] Wu S B, Su J J, Sun L H, et al. Triterpenoids and steroids from the fruits of Melia toosendan and their cytotoxic effects on two human J] . J Nat Prod, 2010 , 73 ( 11 ) : 1898. cancer cell lines [ [ 30] 刘茹, 余马, 侯大斌, 等. 基因型和环境对柴胡糖类物质含量 J]. 中药材, 2015 , 38 ( 7 ) : 1384. 的影响[ [ 31] 沃源, 姚琳, 孙世伟. 北柴胡化学成分的研究进展[J]. 黑龙 2011 , 21 ( 2 ) : 215. 江医药, [ 32] 黄伟, 孙蓉, 张作平. 柴胡总皂苷粗提物多次给药对大鼠肝毒 “量J]. 中国中药杂志, 2010 , 35 ( 24 ) : 性的 时毒” 关系研究[ 3344. [ 33] 孙蓉. 柴胡总皂苷粗提物致大鼠肝毒性及氧化损伤机制相关 J]. 中国中药杂志, 2010 , 35 ( 13 ) : 1745. 性研究[ [ 34] Roeder E. Medicinal plants in China containing pyrrolizidine alkaloids [ J] . Pharmazie, 2000 , 55 ( 10 ) : 711. [ 35] 程敏,汤俊,林鸽, 等. 川紫菀水提取物中主要生物碱成分 clivorine 分析 及 其 对 大 鼠 肝 毒 性 初 步 研 究[J] . 中 草 药, 2011 , 42 ( 12 ) : 2507. [ 36] Sperl W,Stuppner H,Gassner I,et al. Reversible hepatic veonocclusive disease in an infant after consumption of pyrrolizidinecontaining herbal tea[J]. Eur J Pediatr, 1995 , 154 ( 2 ) : 112. [ 37] 刘贺之,应国华,李淑荣,等. 菊三七与参三七对血小板超 1982 , 17 ( 11 ) : 801. 微结构影响的研究[J]. 药学学报, [ 38] 林鸽, 李娜. 菊三七诱导的肝窦阻塞综合症[C]. 海口: 中药 与天然药物高峰论坛暨第十二届全国中药和天然药物学术研 2012. 讨会, [ 39] 陈卫星,杨铭,虞朝辉,等. 土三七致肝小静脉闭塞病 2 例 [ J] . 中华肝脏病杂志, 2005 , 13 ( 5 ) : 394. [ 40] 吴新军,张魁,俞孟勇,等. 菊叶三七致肝小静脉闭塞病 4 2007 , 15 ( 2 ) : 151. 例[J]. 中华肝脏病杂志,

[2 ] 肖小河,李秀惠,朱云, 等. 中草药相关肝损伤临床诊疗指南 [ J] . 中国中药杂志, 2016 , 41 ( 7 ) : 1165. [3 ] 苏怡菁,江振洲,张云, 等. 药源性特异质肝损伤及其发生机 2012 , 36 ( 12 ) : 546. 制的研究进展[J]. 药学进展, [4 ] 贺蕾艳, 郭瑶雪, 彭文兴, 等. 药物性肝损伤生物标志物研究 . 药学学报, 2015 , 50 ( 8 ) : 960. 进展[J] [5 ] 刘新胜,臧红,游绍莉, 等. 288 例药物性肝损害的临床诊断 2013 , 26 ( 3 ) : 168. 及病理学分析[J]. 传染病信息, [6 ] 徐国光, 季媛媛, 刘锦华, 等. 熊去氧胆酸联合 S腺苷蛋氨酸 J]. 肝脏, 2014 , 19 ( 5 ) : 316. 治疗药物性胆汁淤积型肝损伤[ [7 ] Van Swelm R P,Kramers C,Masereeuw R,et al. Application of urine proteomics for biomarker discovery in druginduced liver injury [ J]. Crit Rev Toxicol, 2014 , 44 ( 10 ) : 823. [8 ] Fan C Q, Crowford J M. Sinusoidal obstruction syndrome( hepat2014 , 4 ( 4 ) : 332. icvenoocclusive disease) [J]. J Clin Hepatol, [9 ] Kootte A M,Siegel A M,Koorenhof M. Generalised plisosis hepatis mimicking metastases after longterm use of oral contracpives[J] . Neth J Med, 2015 , 73 ( 1 ) : 41. [ 10] 刘为平, 刘素香, 唐慧珠, 等. 雷公藤研究新进展[J]. 中草 2010 , 41 ( 7 ) : 1215. 药, [ 11] 淡墨, 于敏, 刘丽, 等. MDCK / L02 共培养模型评价小肠吸收 对雷公藤甲素诱导肝细胞活性的影响[J]. 中国药学杂志, 2015 , 50 ( 8 ) : 700. [ 12] Yao J C,Jiang Z Z,Duan W G,et al. Involvement of mitochondrial pathway in triptolideinduced cytotoxicity in human normal liver L02 cells[J] . Biol Pharm Bull, 2008 , 31 ( 4 ) : 592. [ 13] Fu Q,Jiang Z Z,Zhang L Y,et al. Impairment of triptolide on liver mitochondria in isolated liver mitochondria and HL7702 cell J] . Chin J Integr Med, 2013 , 19 ( 9 ) : 683. line[ [ 14] Ling L K,Xiao M Z,Yang H Y,et al. Inhibition of Pglycoprotein gene expression and function enhances triptolideinduced hepatotoxicity in mice [J] . Sci Rep, 2015 , doi: 10. 1038 / srep11747. [ 15] Wang J Y, Jiang Z Z, Ji J Z, et al. Gene expression profiling and pathway analysis of hepatotoxicity induced by triptolide in Wistar J] . Food Chem Toxicol, 2013 , 58 ( 3 ) : 495. rats[ [ 16] Liang Q,Feng Q,Jia Z X,et al. Integrated targeted sphingolipidomics and transcriptomics reveal abnormal sphingolipid metabolism as a novel mechanism of the hepatotoxicity and nephrotoxicity . J Ethnopharmacol, 2015 , 170 : 28. of triptolide[J] [ 17] Liu X Y,Liu Y Q,Cheng M H,et al. Metabolomic responses of human hepatocytes to emodin,aristolochic acid,and triptolide: chemicals purified from traditional Chinese medicines[J] . Biochem Mol Toxicol, 2015 , 29 ( 11 ) : 533. [ 18] Xue X,Gong L K,Qi X M,et al. Knockout of hepatic P450 reductase aggravates triptolideinduced toxicity[J]. Toxicol Lett, 2011 , 205 : 47. [ 19] Ye X C,Li W Y,Yan Y. et al. Effects of cytochrome P4503A inducer dexamethasone on the metabolism and toxicity of triptolide

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第 41 卷第 17 期

Vol. 41 ,No. 17

September, 2016

[ 41] 高新生 ,肖绍树 ,贺降福. 土三七致肝小静脉闭塞病 1 例 [ J] . 中国中西医结合消化杂志, 2006 , 14 ( 6 ) : 416. [ 42] 韩佳寅,易艳,梁爱华, 等. 千里光对小鼠体外培养胚胎的胚 J] . 药学学报, 2014 ( 9 ) : 1267. 胎毒性研究[ [ 43] 赵雍,梁爱华,刘婷, 等. 千里光、 千柏鼻炎片和总生物碱大 2010 , 35 ( 3 ) : 373. 鼠胚胎毒性研究[J]. 中国中药杂志, [ 44] 梁爱华,叶祖光. 千里光属植物的毒性研究进展[ J] . 中国中 2006 , 31 ( 2 ) : 93. 药杂志, [ 45] 马鸿雁,杨莉,王长虹, 等. 单麻叶千里光中肝毒吡咯里西啶 J]. 中国中药杂志, 2011 , 36 ( 2 ) : 166. 生物碱的分离与鉴定[ [ 46] 陈莹,季莉莉,马鸿雁,等. 吡咯里西啶生物碱 jacoline 对人 02 细胞内谷胱甘肽含量及还原酶活性的影响[J]. 正常肝 L2008 , 22 ( 2 ) : 35. 上海中医药大学学报, [ 47] Zhou S,Xue C,Yu X,et al. Metabolic activation of herbal and dietary constituents and its clinical and toxicological implications: an update[ J]. Curr Drug Metab, 2007 , 8 ( 6 ) : 526. [ 48] He Y Q, Yang L, Wang Z T, et al. Glucuronidation, a new metabolic pathway for pyrrolizidine alkaloids[J]. Chem Res Toxicol, 2010 , 23 ( 3 ) : 591. [ 49] He Y Q, Liu Y, Wang Z T, et al. Identification of the UDPglucuronosyltransferase isozyme involved in senecionine glucuronidation J] . Drug Metab Dispos, 2010 , 38 ( 4 ) : in human liver microsomes[ 626. [ 50] 熊爱珍,杨莉,张芳, MS n 鉴定肝毒性吡咯里西啶类 等. LC生物碱千 里 光 碱 大 鼠 体 内 代 谢 产 物[J]. 中 国 药 学 杂 志, 2012 ( 1 ) : 54. [ 51] 厉妲, 张静, 梁鹂, 等. 不同产地、 不同采收期款冬花的质量评 J] . 中药材, 2015 , 38 ( 4 ) : 720. 价[ [ 52] U Min Seo,Zhao B T,Won I L Kim, et al. Quality evaluation and pattern recognition analyses of bioactive marker compounds from Farfarae Flos using HPLC / PDA[J]. Chem Pharm Bull, 2015 ( 63 ) : 564. [ 53] 刘可越, 张铁军, 高文远, 等. 款冬花的化学成分及药理活性 J]. 中国中药杂志, 2006 , 31 ( 22 ) : 1837. 研究进展[ [ 54] 回连强, 高双荣, 刘婷, 等. 款冬花及其生物总碱的生物毒性 [ J] . 中国实验方剂学杂志, 2012 , 18 ( 4 ) : 238. [ 55] 罗瑞芝, 贾 伟, 赵 利 斌, 等. 何 首 乌 研 究 进 展[J]. 中 草 药, 2005 , 36 ( 7 ) : 1097. [ 56] 朱云, 刘树红, 王伽伯,等. 何首乌及其制剂导致药物性肝损 2015 , 35 ( 12 ) : 伤的临床 分 析[J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志, 1442. [ 57] 朱云, 李永纲, 王葽, 等. 595 例中药导致肝损伤临床特征分析 [ J] . 中国中西医结合杂志, 2016 , 36 ( 1 ) : 44. [ 58] 孙向红, 孙玉维, 李红, 等. 何首乌主要成分大黄素、 大黄酸和 二苯乙烯苷对肝细胞、 肝癌细胞的影响[J]. 现代中西医结合 2010 , 19 ( 11 ) : 1315. 杂志, [ 59] Li C L,Jiang M, Li Z, et al. Determination of emodin in L02 cells and cell culture media with liquid chromatographymass spectrometry: application to a cellular toxicokinetic study[J]. J Pharmaceut Biomed, 2012 , 71 ( 12 ) : 71.

[ 60] 李春雨,李晓菲, 涂灿, 等. 基于内毒素模型的何首乌特异质 . 药学学报, 2015 ( 1 ) : 28. 肝损伤评价[J] [ 61] 李晓菲,李娜, 涂灿, 等. 基于内毒素特异质模型的生首乌与 J]. 中草药, 2015 , 46 ( 10 ) : 1481. 制首乌肝毒性比较研究[ [ 62] 柴宝娟, 李祥, 陈建伟. 大黄配伍前后对大鼠肝肾的影响[J]. 2012 , 28 ( 3 ) : 66. 中药药理与临床, [ 63] 郭鹏, 张铁军, 朱雪瑜. 大黄毒性的现代研究和减毒对策[J]. 2009 , 40 ( 10 ) : 1671. 中草药, [ 64] Wang J B,Kong W J,Xiao X H,et al. Rhubarb caused reverse responses on immature and aged rats: in a safety view[C]. 天 2010. 津: 2010 年中国药学大会暨第十届中国药师周, [ 65] 由田, 杨骥, 吕晶玉. 过量大黄对小鼠肝脏细胞的毒性作用 [ J] . 中国组织化学与细胞化学杂志, 2008 , 17 ( 3 ) : 303. [ 66] Wang J B,Zhao H P, Zhao Y L, et al. Hepatotoxicity or hepatoprotection? Pattern recognition for the paradoxical effect of the Chinese herb Rheum palmatum L. in treating rat liver injury[J]. PLoS ONE, 2011 , 6 ( 9 ) : e24498. [ 67] 蔡雪映, 孟楠, 杨冰. 服用吴茱萸过量致中毒 1 例分析[J]. 2006 ( 3 ) : 171. 北京中医, [ 68] 尹利顺, 吕莉莉, 孙蓉, 等. 吴茱萸挥发油对大鼠长期毒性实 J]. 中国药物警戒, 2015 , 12 ( 1 ) : 55. 验研究[ [ 69] 廖文强, 李波, 李莉. 吴茱萸致小鼠肝毒性分子研究机制[J]. 2014 , 39 ( 24 ) : 494. 中国中药杂志, [ 70] Berna G, Peter L,Corina B. The function of Stat3 in tumor cells and their microenvironment[J]. Semin Cell Dev Biol, 2008 , 19 ( 4 ) : 341. [ 71] Kapoor A, Goldberg M S, Cumberland L K, et al. The histonevariant macroH2A suppresses melanoma progression through regulaJ] . Nature, 2010 , 468 ( 7327 ) : 1105. tionof CDK8[ [ 72] Cai Q Y, Wei J J, Zhao W,et al. Toxicity of Evodiae Fructus on rat liver mitochondria: the role of oxidative stress and mitochonJ]. Molecules, 2014 , 19 : 21168. drial permeability transition[ [ 73] 中国药典. 一部[ S] . 2015. [ 74] 黄伟, 张亚囡, 王会, 等. 艾叶不同组分多次给药对小鼠肝毒 “量J] . 中国药物警戒, 2011 , 8 ( 7 ) : 401. 性 时毒” 关系研究[ [ 75] 刘红杰, 白杨, 洪燕龙, 等. 不同提取方法制备的艾叶挥发油 化学成分分析与急性肝毒性比较[J]. 中国中药杂志,2010 , 35 ( 11 ) : 1439. [ 76] 孙蓉,冯群,黄伟, 等. 基于镇痛作用的艾叶不同组分药效与 2013 ( 6 ) : 76. 毒副作用机制研究[J]. 中药药理与临床, [ 77] 龚彦胜,张亚囡,黄伟, 等. 艾叶不同组分致小鼠肝毒性氧化 J] . 中国药物警戒, 2011 , 8 ( 7 ) : 407. 损伤机制研究[ [ 78] 叶丹, 赵明, 欧阳臻, 等. 基于化学分析的薄荷药材商品规格 2015 , 40 ( 2 ) : 252. 划分的相关性研究[J]. 中国中药杂志, [ 79] 李晓宇, “量孙蓉. 薄荷不同组分单次给药对小鼠肝毒性 时J] . 中国药物警戒, 2012 , 9 ( 3 ) : 129. 毒” 关系比较研究[ [ 80] 刘红杰, 金若敏, 齐双岩, 等. 薄荷油致小鼠肝毒性时 量关系 J] . 时珍国医国药, 2007 , 18 ( 12 ) : 2954. 及其机理研究[ [ 81] S Cyrus Khojasteh, Shimako Oishi, Sidney D Nelson. The metabolism and toxicity of menthofuran in rat liver slices and in rats

· 3216·


[ J] . Chem Res Toxicol, 2010 , 23 ( 11 ) : 1824.

豪等: 潜在肝毒性中药的成分研究进展
[ J] . J Ethnopharmacol, 2014 , 152 ( 2 ) : 272. [ 90] Wang Y,Han T,Xue L M,et al. Hepatotoxicity of kaurene glycosides from Xanthium strumarium L. Fruits in mice [J]. 2011 , 66 ( 6 ) : 455. Pharmazie, [ 91] 曹敏, 武斌, 刘树民, 等. 苍耳子对大鼠肝脏毒性作用的代谢 J] . 药物不良反应杂志, 2011 , 13 ( 5 ) : 287. 组学研究[ [ 92] 李文丽, 海春旭, 赵英, 等. 修饰蓖麻毒素减轻其对小鼠肝毒 2003 , 21 ( 3 ) : 209. 性的研究[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, [ 93] 徐晓琳, 王春梅, 张丽, 等. 蜈蚣提取物对 S180 及 H22 荷瘤小 . 中药材,2010 ,33 ( 4 ) : 鼠的影响及其毒性的实验研究[J] 499. [ 94] 邱赛红, 邱敏, 丁雯雯, 等. 蜈蚣毒性的研究概况[J]. 湖南中 2012 , 32 ( 7 ) : 80. 医药大学学报, [ 95] 胡慧. 鱼胆中毒致多器官功能衰竭的急救及护理[J]. 中国 2013 , 11 ( 6 ) : 337. 医药指南, [ 96] 陈娟,顾俊菲, 汪春飞, 等. 组分结构中药与网络药理学: 病 理机制网络的系统整体调控[J]. 中国中药杂志,2015 ,40 ( 4 ) : 758. [ 97] 王伽伯,肖小河,杜晓曦, 等. 基于转化毒理学的中药肝损害 J] . 中国中药杂志, 2014 , 39 ( 1 ) : 5. 客观辨识与早期诊断[

[ 82] 刘红杰, 金若敏, 齐双岩, 等. 薄荷油致大鼠肝毒性机制研究 [ J] . 毒理学杂志, 2007 , 21 ( 4 ) : 329. [ 83] 徐建兵, 文竹, 杨国正. 细辛毒性研究进展[J]. 西部医学, 2011 , 23 ( 12 ) : 2473. [ 84] Wang B B,Qi W, Wang L L, et al. Comparative study of chemical composition, antinociceptive effect and acute toxicity of the essential oils of three Asarum drugs[J]. J Chin Pharm Sci,2014 , 23 ( 7 ) : 480. [ 85] 王大鹏, 王莹, 高显会, 等. 朱砂亚慢性染毒致大鼠肝毒性效 J] . 中国公共卫生, 2014 , 30 ( 6 ) : 743. 应[ [ 86] 董菊, 项馨立, 詹瑧, 等. 牛黄解毒片配伍对雄黄肝毒性的影 响及其与凋亡调控的关系[J]. 中国实验方剂学杂志,2015 , 21 ( 24 ) : 79. [ 87] 刘建群, 彭财英, 舒积成, 等. 南天竹提取物对三氧化二砷致 J]. 时珍国医国药, 2015 , 26 ( 4 ) : 773. 肝毒性的保护作用[ [ 88] 胡立丹, 张智勇, 张朝晖, 等. 一次静脉注射纳米四氧化三铁 J] . 毒理学杂志, 2015 , 29 ( 2 ) : 86. 对小鼠肝功能的影响[ [ 89] Xue L M,Zhang Q Y,Han P,et al. Hepatotoxic constituents and toxicological mechanism of Xanthium strumarium L. Fruits

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马超一]

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