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生物竞赛-细胞信号转导


专题七:细胞信号转导
一、概述
(一)细胞通讯的方式
①细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯; ②细胞间接触性依赖的通讯; ③动物细胞间形成间隙连接使细胞质相互沟通,植物细胞间形成胞间连丝,通过交换小分 子来实现代谢耦联或电耦联。

通过胞外信号介导的细胞通讯主要涉及以下步骤: ①产生并释放信号分子;②运送信号分子之靶细胞;③信

号分子与靶细胞受体特异性结合 并导致受体激活;④活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径;⑤引发细胞功能改变;⑥信 号的解除并导致细胞反应终止。

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(二)信号分子与受体 1.信号分子
细胞的信号分子是细胞的信息载体,包括化学信号、物理信号等。 亲脂性信号分子:甾类激素、甲状腺素… 亲水性信号分子:神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数激素… 气体性信号分子:一氧化氮( NO )… 细胞间信号分子影响细胞功能的途径 种类 神经 递质 信号分子 乙酰胆碱、谷氨酸、?–氨基丁酸 受体 质膜 受体 引起细胞内的变化

影响离子通道关闭

生长 因子

类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因 子、 血小板衍生生长因子

质膜 受体

引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸 化和去磷酸化, 改变细胞的代谢 和基因表达

蛋白质、 多肽及氨基酸衍生物类激素 激素 类固醇激素、甲状腺素

质膜 受体 胞内 受体 胞内 受体

同上

调节转录

维生 素

维生素 A、维生素 D

同上

2.受体
受体是一种能够识别和选择结合某种配体(信号分子) ,并能引起细胞功能变化的生物大 分子。绝大多数受体是糖蛋白,少数是糖脂。 一般有两个区域:配体结合区和效应区。 受体特点:能识别配体并与之特异性结合;能启动级联反应,将信号扩大,将信号转至效 应器。 分为两类: (1)细胞内受体:位于细胞核和胞质溶胶,主要识别能够穿过细胞质膜的小的脂溶性的 信号分子。 (2) 细胞表面受体: 位于细胞质膜上, 主要与大的信号分子或小的亲水性信号分子作用。 这种受体共分为三类:离子通道偶联受体、G 蛋白偶联受体、酶联受体。

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3.第二信使与分子开关
20 世纪 50 年代,E.W.Sutherland 在研究肝组织中糖原是如何分解时发现了 cAMP。其后 提出激素作用的第二信使学说,1971 年获诺贝尔生理和医学奖。 第一信使:细胞外信号分子。 第二信使:第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。 目前公认的第二信使包括 cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)、Ca2+等。 功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。 特性:①由第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现;②仅在细胞内起 作用;③能启动或调节细胞内稍晚出现的信号应答;④对信号的转导起到逐级放大和终止的作 用。 分子开关:对信号转导进行精确调控
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通过磷酸化传递信号

通过 GTP 结合蛋白传递信号

(三)信号转导系统的基本组成和信号蛋白
细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信号分子的刺激, 经细胞内信号转导系统 转换,从而影响细胞生物学功能的过程。

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组成从细胞表面到细胞核的信号途径 的各类信号蛋白组分详细见 P226: ①转承蛋白 ②信使蛋白 ③接头蛋白 ④放大和转导蛋白 ⑤传感蛋白 ⑥分歧蛋白 ⑦整合蛋白 ⑧潜在基因调控蛋白

(四)信号转导系统的主要特性
细胞信号转导的特点: 特异性、信号转换、逐级放大、信号终止或下调、对信号具有整合作用、细胞的信号转导 对于多细胞生物体的发生和组织的构建,协调细胞的功能,控制细胞的生长、分裂、分化和死 亡是必须的。 在信号转导途径中, 上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸集团进行 的。

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二、细胞内受体介导的信号转导
(一)细胞内核受体对基因表达的调控
细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白,有 3 个功能结构域:

细胞内受体蛋白作用模型

甾类激素介导的信号通路

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类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段

初级反应阶段:直接活化少数特殊基因的 转录,发生迅速

次级反应:初级反应产物再活化其它基因 产生延迟的放大作用

(二)NO 作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
NO 的作用机理: 乙酰胆碱→血管内皮细胞→ Ca2+ 浓 度升高→一氧化氮合酶→ NO →平滑肌 细胞→鸟苷酸环化酶→ cGMP →血管平 滑肌细胞的 Ca2+离子浓度下降→平滑 肌舒张→血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历 史,其作用机理是在体内转化为 NO。 由于 NO 的半衰期很短(5-10 秒钟), 所以它只能作用于相邻细胞。 1998 年三位美国科学家因对 NO 信号 转导机制的研究而获得诺贝尔生理和 医学奖。

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三、G 蛋白偶联受体介导的信号转导
(一)G 蛋白偶联受体的结构与激活

G 蛋白(GTP 结合蛋白) :参与细胞的多种生命活动:细胞通讯、核糖体与内质网的结合、 小泡运输、微管组装、蛋白质合成 组成:由三个亚基 α、β、γ 组成, βγ 两亚基通常紧密结合在一起,只有蛋白变性时才分 开。 近年来发现了小分子 G 蛋白家族,为单聚体,共 50 多种。这些小分子 G 蛋白为重要的信 号转导物质。包括 Ras 家族、Rho 家族、Rab 家族和其他等四类。 激活:见动画

根据引起的级联反应的不同,分为:cAMP 信号通路、磷脂酰肌醇信号通路

(二)G 蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 1.以 cAMP 为第二信使的信号通路

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在信号传递中,必有正、负两种相辅相成的反馈机制来调控其传递。 激活型: 由激活型的信号作用于激活型的受体,经激活型的 G 蛋白去激活腺苷酸环化酶,从而提 高 cAMP 的浓度引起细胞的反应。 抑制型: 通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体, 经抑制型的 G 蛋白去抑制腺苷酸环化酶的活 性。

在该系统中, G 蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用, 将信号从受体传递给效应物。 包括三个过程: ●G 蛋白被受体激活 配体(信号分子)+受体→受体的构型改变,提高与 G 蛋白的亲和力 ●G 蛋白将信号向效应物转移 受体+ G 蛋白 ●信号作用终止 Gi 的调节作用: Gi 对腺苷酸环化酶的抑制通过两条途径: Gi 的 α 亚基与 βγ 亚基解离后, ①通过 α 亚基与腺苷酸环化酶结合,直接抑制酶的活性; ②通过 βγ 亚基与游离的 Gs α 亚基结合,阻断 Gs 的 α 亚基对腺苷酸环化酶的活化。 ●腺苷酸环化酶:跨膜蛋白,在 Mg2+或 Mn2+的存在下可催化 ATP 生成 cAMP 受体- G 蛋白复合物 α 亚基- GTP G 蛋白活化 激活效应物(腺苷酸环化酶)

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通过 cAMP 介导的激素应答

cAMP 的作用机制:通过活化 cAMP 依赖的蛋白激酶 A 蛋白激酶 A(PKA)是由四个亚基组成的四聚体:两个调节亚基(R 亚基)、两个催化亚基(C 亚基)

被激活的蛋白激酶 A 可以以两种方式起作用:具体过程见动画 ①PKA 使其靶酶磷酸化:将 ATP 上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基 上进行磷酸化(快速应答) ②直接激活特定的基因调控蛋白(CREB) (慢速应答) cAMP 信号的终止有两种方式: ●将 cAMP 迅速降解,通过磷酸二酯酶; ●通过抑制型的信号作用于 Ri 性。
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Gi

Giα 与腺苷酸环化酶结合抑制腺苷酸环化酶的活

2.磷脂酰肌醇双信使信号通路
(1)组成:受体、G 蛋白、效应物(磷脂酶 C) (2)第二信使:IP3, 二酰基甘油 DG (3)主要过程:

(4)第二信使的产生:

IP3 启动第三信使 Ca2+的释放 (5)蛋白激酶 C 的激活: 蛋白激酶 C 非活性时是水溶性的,激活后成为膜结合酶。其激活是脂和 Ca2+依赖性 在 IP3、DG 和 Ca2+共同作用下被激活 作用:蛋白激酶 C 可将靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,参与细胞内生化反应的调 控,同时也能作用于细胞核中的转录因子,参与基因的调控如下: ①蛋白激酶 C 激活蛋白激酶蛋白激酶磷酸化激活特定基因表达的调控蛋白 ②蛋白激酶 C 蛋白基因转录 激活基因表达调控蛋白的抑制蛋白(磷酸化)释放基因调控

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(6)钙离子的作用 Ca2+除了参与蛋白激酶 C 的激活外,在细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传 递、代谢以及细胞运动等都有重要作用。 细胞中 Ca2+浓度: 静息状态时, 细胞中 Ca2+浓度非常低 (<10-7M) , 细胞外和 ER 中 Ca2+ 浓度要高 10000 倍。 钙调蛋白(CaM) :存在于真核细胞中 与 Ca 结合形成钙调蛋白复合物(Ca2+ -CaM)激活 CaM-蛋白激酶靶蛋白磷酸化影响细胞 的生命活动 (7)IP3/DG/Ca2+信号的终止 DG 信号的解除: (1)被 DG 磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸 (2)被 DG 酯酶水解生成单脂酰甘油 IP3 信号的解除: (1 )IP3 被水解,在 5’磷酸酶的作用下,水解为 1,4-二磷酸肌醇肌醇 (2)被磷酸化生成肌醇-1,3,4,5-四磷酸,再水解成无活性的肌醇-1,3,4 三磷 酸 Ca2+信号的解除:通过降低胞质溶胶中的 Ca2+浓度 需要四磷酸肌醇参与,打开细胞质膜上 Ca2+通道,细胞外 Ca2+进入细胞内,Ca2+浓度升 高钙调蛋白活化与膜上 Ca2+-ATP 酶结合,提高对钙的亲和将 Ca2+迅速泵到细胞外及内质网 内使胞质的 Ca2+浓度恢复基态水平 CaM-蛋白激酶复合物解离

四、酶联受体介导的信号转导
1.受体酪氨酸激酶及 RTK-Ras 蛋白信号通路
(1) 受体酪氨酸激酶, 简称 RTK, 是最大的一类酶联受体。 Ras 是原癌基因 c-ras 表达的产物。 (2)信号转导过程:配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→激活 RTK→胞内信号蛋白 →启动信号传导 (3)RTK- Ras 信号通路: 配体→RTK→ 接头蛋白←GEF→Ras→ Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其它 激酶或基因调控蛋白(转录因子)的磷酸化修饰。

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Ras 蛋白的活化对诱导不同类型细胞的分化或增殖是必要而充分的。 约 30%的人类恶性肿 瘤与 ras 基因突变有关。 由 RTK 介导的信号通路具有广泛的功能:调节细胞的增殖与分化,促进细胞存活等。 主线:RTK 介导的信号通过活化的 Ras 蛋白激活一系列激酶磷酸化级联反应,使信号向下游传 递。

2.细胞表面其它酶联受体
(1)受体丝氨酸/苏氨酸激酶 配体是转化生长因子-β s 家族成员,包括 TGF-β 1-5。 依细胞类型不同,可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸 引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 (2)受体酪氨酸磷酯酶 使特异的胞内信号蛋白去磷酸化。控制磷酸酪氨酸残基的寿命,使静止细胞具有较低的磷酸酪 氨酸残基水平。与酪氨酸激酶协同工作,如参与细胞周期调控。 (3)受体鸟苷酸环化酶 位于肾和血管平滑肌细胞,配体为 ANP 或 BNP。
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血压升高时, 心房肌细胞分泌 ANP, 促进肾细胞排水、 排钠, 血管平滑肌松弛, 血压下降。 信号途径为: 配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖 cGMP 的蛋白激酶 G(PKG)→靶蛋白的丝氨酸/苏 氨酸残基磷酸化而活化。

3.由细胞表面整联蛋白介导的信号转导


五、信号的整合与控制

参考文献: [1]细胞生物学.翟中和等.第三版. [M]高等教育出版社.2007.8 [2]百度文库中一个极其完美的课件. 作者简介: 吴宇轩(1999- )天津市新华中学 2014 级生物竞赛学员,负责微生物学和细胞生物学部分 14


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