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基因沉默的研究进展


法律与医学杂志 2005 年第 12 卷( 3 期) 第
ue of thin - section reformatted computed tomography to exclude ra- diography- negative fractures[ . J Comput Assist Tomogr, 2003, 27 J] ( :469~ 4) 474 [ 4] 刘学锋.鼻骨骨折的 CT 检查及法医学鉴定[ .法律与医学杂志, J] 2000, 1)31~ 7( : 32 [ 刘大荒, 杨永, 刘玲, 等.73 例眼眶拳击伤 CT 征像及其法医学意义 5] [ .中国法医学杂志,2003,18( :111~ J] 2) 112 [ 6] Rabassa AE, Guinto FC Jr, Crow WN, et al. CT of the spine: value of reformatted images[ . AJR, 1993,161( : 1223~ J] 6) 1227

·227 ·

[ 7] Krugeger MA, Green DA, Hoyt D, et al. Overlooked spine injuries associated with lumbar transverse process fractures[ . Clin Orthop, J] 1995 1996, 327:1991~ [ 8] Siegel MJ, Luker GD. Pediatric applications of helical ( spiral)CT [ . Radiol Clin North Am, 1995, 33( : 997~ J] 5) 1022 ( 收稿: 修回: 2004- 09- 28; 2005- 03- 12)

· 法医学理论与实践 ·

基因沉默的研究进展 *
陈雪梅 1 杜显刚 2 谭志巍 1 王亚琴 1 官 鹏1
( 南京 210029) 1.四川大学华西基础医学与法医学院 成都 610041; 2. 南京医科大学法医学教研室, 【 摘要】 基因沉默(gene silencing)是指生物体中特定基因由于种种原因不表达或者表达减少的现象。基因沉默发生在 两种水平上, 一种是由于 DNA 甲基化、 异染色质化以及位置效应等引起的转录水平上的基因沉默; 另一种是转录后基因沉 是一种新发现的通过 dsRNA 介导的特异同源靶基因途径, 默。RNA 干扰( RNAi) RNAi 的应用有望成为一种防治疾病的新 方法。 【 关键词】 基因沉默;转录水平基因沉默;转录后基因沉默;RNA 干扰 【 中图分类号】 Q78 【 文献标识码】 A 【 文章编号】 1007- 9297( 2005) 0227- 04 03- Cur r ent pr ogr ess of gene silencing. CHEN Xue - mei,DU Xian - gang,GUAN Peng.School of Basic Medicine and Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041,China 【 tract】 Gene silencing refers to the phenomena of specific gene un- expressing. There are two kinds of gene silencing Abs including transcriptional gene silencing and post- transcriptional gene silencing. RNA interference (RNAi) is the process of post- transcriptional gene silencing by which double- stranded RNA (dsRNA) directs sequence- specific degradation of homologous mRNA. Scientists have carried out researches on the therapy for different diseases by RNAi technology and it will be a novel therapy for cancer and viral diseases. 【 Key word】 Gene silencing; Transcriptional gene silencing; Post- transcriptional gene silencing; RNA interference;

基因沉默( 是指生物体中特定基 gene silencing) 因由于种种原因不表达或者是表达减少的现象。基因 沉默现象首先在转基因植物中发现,接着在线虫、 真
1~ 菌、 水螅、 果蝇以及哺乳动物中陆续发现。[ 3]基因沉

默主要发生在两种情况, 一种是转录水平上的基因沉 默( transcriptional gene silencing, TGS) ,另一种是转录 后基因沉默( post- transcriptional gene silencing, PT- 。 是近几年发 GS) RNA 干扰( RNA interference, RNAi) 展起来的转录后基因阻断技术, RNAi 在 2002 年被 作为一种在细胞 Science 评为全球十大科技突破之一, 水平的基因敲除工具, RNAi 正在功能基因组学领域

掀起一场革命。 一、 基因沉默的分类及其机制 ( 转录水平基因沉默 一) 转录水平基因沉默是指对基因专一的细胞核 它的发生主要是由于基因无法被顺 RNA 合成的失活, 利转录成相应的 RNA 而导致基因沉默。转录水平基 因沉默可以通过有性世代传递, 表现为减数分裂的可 遗传性。引起转录水平基因沉默的机制主要有以下几 种: 1. 基因及其启动子甲基化 甲基化是活体细胞中最常见的一种 DNA 共价修

[ 作者简介]陈雪梅( , 汉族, 四川省峨嵋山市人, 现在四川大学华西医科大就读硕士。研究方向: 闭合性颅脑损伤中脑红蛋 1979- )女, 白的表达。E- mail: ameychenx@163.com [ 通讯作者] 官鹏, 四川大学基础医学与法医学院副教授, mail: 男, E- guanpengcn@hotmail.com 基金编号 30470660) 及四川大学科技创新基金资助( 基金编号 2004CF08) * 本课题受国家自然科学基金资助(

·228 · 饰形式, 通常发生在 DNA 的 CG 序列的碱基上,该区 碱基甲基化往往导致转录受抑制, 该区甲基化的频率 4] 在人类及高等植物中分别可达 4%和 36%。[ 近来的 研究表明, 发生在转基因启动子 5’ 端的甲基化是造成 转录水平基因沉默的主要原因。虽然转基因的甲基化 可延伸至转基因的 3’ 但甲基化过程均是从启动子 端, 区域开始的。从所报道的转基因沉默例子来看, 几乎 所有的转基因沉默现象与转基因及其启动子的甲基 化有关。 2. 同源基因间的反式失活 反式失活主要是由于拥有同源序列的沉默位点 和其他位点的 DNA 的相互作用而引起的基因沉默。 通过顺式作用而甲基化并失活的基因能作为一种“ 沉 默子” ,对其他与之分离的具有同源性的靶基因施加 一种反式作用, 使具有同源序列的靶基因发生甲基化 并导致失活。反式失活的靶基因既可以与沉默基因是 等位基因, 也可以是非等位基因。 3. 后成修饰作用导致的基因沉默 后成修饰作用( 是指转基因的 epigenetic effect) 序列和碱基组成不发生改变, 但是其功能却在个体发 育的某一阶段受到细胞内因子的修饰作用后而关闭。 这种修饰作用所造成的转基因沉默是可以随着修饰 作用的解除而被消除。后成修饰作用导致的转基因沉 默与受体植物的核型构成有关。 4. 重复序列 外源基因如果以多拷贝形式整合到同一位点上, 形成首尾相连的正向重复或头对头、 尾对尾的反向重 复, 则不能表达, 而且拷贝数越多, 基因沉默现象越严 重。这种重复序列诱导的基因沉默与在真菌中发现的 重复序列诱导的点突变相类似, 均可能是重复序列间 自发配对, 甲基化酶特异性识别这种配对结构而使其 甲基化, 从而抑制其表达。 5. 位置效应 位置效应是指基因在基因组中的位置对其表达 的影响。当外源基因整合到高度甲基化、 转录活性低 的异染色质区域时, 外源基因一般表现沉默, 这说明 毗邻 DNA 的甲基化和异染色质化对插入的外源基因 影响很大, 可能导致外源基因在转录水平上失活。如 果转基因插入转录不活跃区域或异染色质区域, 转基 因通常会融人该区域的染色质结构, 使转基因进行很 低水平的转录, 或使转基因发生异染色质化而导致转 基因沉默。 ( 转录后水平基因沉默 二) 转录后水平基因沉默是指基因在细胞核内能稳

法律与医学杂志 2005 年第 12 卷( 3 期) 第 定转录, 但在细胞质里却无相应稳定态 mRNA 存在的 现象。与转录水平基因沉默不同, 转录后水平基因沉 默具有逆转性, 即受抑制基因通过减数分裂可以恢复 表达活性, 表现为减数分裂不可遗传性。目前发现主 要有以下几种转录后水平基因沉默现象。 1. 共抑制 共抑制是最常见的转录后水平基因沉默。这一现
1] 象首先由 Napoli[ 在转 CHS 基因的矮牵牛花中发现。

共抑制现象普遍存在于转基因植物中。共抑制的发生 是由于外源基因编码区与受体细胞基因间存在同源 性而导致外源基因与内源基因的表达同时受到抑制。 具有同源性的外基因和内源基因在细胞核内的转录 速率很高, 但在细胞质内无 mRNA 积累, 是典型的转 录后水平基因沉默。若导入的外源基因与内源基因无 序列同源性, 外源基因自身也常常会发生转录后水平 基因沉默。有关研究发现, 共抑制的产生不仅同内、 外 源基因间编码区的同源性有关, 还与控制外源基因的 启动子的强度等因素有关。 2. 基因压制 5] 外 Cogoni 等 [ 在粗糙脉抱霉的转化实验中发现, 源基因可以抑制自身和相应内源基因的表达, 他们把 这一现象定为基因压制。Cogoni 等是以类胡萝卜素生 物合成基因 albino- 1 作为视觉报道基因来研究基因 压制的。他们发现, 基因压制是可逆的, 而且这种逆转 会伴随有外源拷贝的丢失。基因压制发生在转录后水 平, 导致已复制的稳定态 mRNA 大量减少。 3. RNA 干扰 RNA 干扰是 1998 年 Fire 首次在秀丽线虫中发现 6] 并证明属于转录后水平的基因沉默。[ 利用小片段双 链 RNA 可以特异性地降解相应序列的 mRNA,从而 特异性地阻断相应基因的表达。 RNA 干扰广泛存在于 从真菌到植物、 从无脊椎动物到哺乳动物的各种生物 中。 学者们在线 RNAi 的作用机制目前尚不完全清楚, 虫、 果蝇、 植物和动物卵细胞的 RNAi 实验中,最近相 继发现了一些与 RNAi 作用相关的酶和蛋白,如 dsR- NA 特异性核酸内切酶(dsRNA specific endonuclease, 、 Dicer)RNA 依 赖 性 RNA 聚 合 酶 ( RNA dependent 、 现已初步 RNA polymerase ,RdRP)Argonaute 蛋白等。 阐明 RNAi 的作用机制如下:各种 dsRNA 通过各种转 染技术转入细胞内, 较长 dsRNA 被 Dicer 的 RNA 酶 23nt 的小干扰 Ⅲ样特异性核酸内切酶切割产生 21~ , RNA (small interfering RNA, siRNA )siRNA 两条单 链末端为 5' - 磷酸和 3′ 羟基,且 3′ 端都有 2~ 个 - 3 突出的核苷酸。核酸内外切酶、 ATP、解旋酶与 Arg-

法律与医学杂志 2005 年第 12 卷( 3 期) 第 onaute 蛋白相连进而与 siRNA 一起形成具有多个亚 单元的 RNA 诱导的沉默复合体( RNA- induced silenc- [ 7] 。 ing complex , RISC) RISC 中的解旋酶应用 ATP 解 开 siRNA 双链 ,使其反义链互补结合到靶向的 mRNA 上与之相匹配的特异性序列, RISC 中的核酸酶降解 mRNA , 从而使目的基因沉默, 产生 RNAi 现象。 siRNA 也能与 RISC 和 mRNA 联系在一起, 在解开 siRNA 的双链后, 反义 RNA 链能作为双链 RNA 合成 的一个引物以 mRNA 为模板,在 RISC 中的 RdRP 的 作用下形成新的 dsRNA ,再次被 Dicer 识别并切断,形 成新的 siRNA 再循环, 作用于另外的靶向 mRNA。这 种不断 放大的瀑 布式作用 形 成 大 量 新 的 siRNA,使 siRNA 在短时间内迅速并有效地抑制 mRNA 翻译形 成蛋白质或多肽, 从而有效地抑制靶向基因蛋白质或 多肽的合成。 二、 基因沉默的相关实验技术及其进展 目前在基因沉默中主要是 RNA 干扰的实验技术 应用较多, 根据靶 dsRNA 合成的方法可将 RNAi 技术 分为 3 种。 1. 体外化学合成法 最为经典的方法,共分 4 个步骤:1)化学合成 ( ( 将 ( 检测靶基因 dsRNA; 2) dsRNA 导入宿主细胞; 3) 抑制效率;4) ( 功能研究。 其中, dsRNA 合成成本很高, dsRNA 转入宿主细胞效率及其在宿主细胞中的稳定 性均不确定。 2. 体外转录法 这种方法采用 T7RNA 聚合酶,以先合成的 DNA 链为模板反转录合成 dsRNA,从而使合成 dbRNA 的 成本大大降低, 但这种方法与化学合成法有相同的缺 点。 3. 体内载体合成法 这是近年来迅速发展起来, 克服了前两种方法缺 点的新技术。它是 2002 年 Paddison 等首先报道的利 用载体在细胞体内稳定地表达 siRNA, 从而抑制哺乳 [ 8] 动物细胞靶基因表达的方法。 其基本思路如下: 细 胞内存在 RNAplymeraseⅢ, 它可以识别 U6 启动子, 从 而使启动子后的基因转录成 RNA。当模板连续出现 转录就会终止。 根据这一机制, 可以 3~ 个“ 碱基时, 5 T” 设计一种能表达 RNA 的质粒,其组成包括 4 部分: ( 常用质粒的基本序列;2) 启动子, ( U6 位于克隆位 1) 点的上游;3)克隆位点;4) ( ( RNAi 模板序列( 。 DNA) 这部分序列具有如下特点: RNAi 序列, 含 对哺乳动物 而言, 通常为 21~ 个核苷酸; 发夹结构环状部分, 通 23 常有 4~ 个核苷酸; 靶序列的反向互补序列; 5 个核 7 3~
[ 5]

·229 · 体内的 苷酸“ 。将具有如上结构的质粒导入细胞内, T” RNAplymeraseⅢ就可以合成一条 RNA 链,这条 RNA 链可以通过两端的 21 个左右的核苷酸反向互补特性 而形成发夹样双链结构, 从而起到基因抑制作用。这 种技术操作简便,成本低,与直接导入 siRNA 相比, 而且质粒导入细胞后存在 DNA 质粒更易导入细胞内, 时间长且稳定, 对靶基因的表达抑制效率高, 便于进 行较长时间的基因功能研究,因而成为一种热门技 术。近年来多位作者几乎同时报道了利用上述载体技 9, 术成功地抑制哺乳动物细胞基因表达的实验。[ 10] 除 质粒载体外, 现已有成功地采用逆转录病毒载体和腺 病毒载体将表达 siRNA 的 DNA 模板序列转移入哺乳 动物细胞的报道。 三、 基因沉默的应用前景 1. 抗肿瘤策略 高效的特点,因此可用于一些肿 RNAi 具有特异、 瘤 的 治 疗 。 最 近 Lin 等 把 针 对 bcl2 基 因 的 mRNA cDNA 杂交体转染到人前列腺癌细胞中, 产生长时期 阻抑表达效应, 此效应与体外培养的前列腺癌细胞中 的 RNAi 相似,进而说明哺乳动物中可以发生 RNAi 。 [ 11] Milner 教授应用 RNAi 技术特异性地成功沉默了感 染 HPV 的宫颈癌细胞中的 HPV 基因, 宫颈细胞内的 V53 和 RB 蛋白恢复正常功能, 从而恢复了宫颈细胞 内正常的防御功能,使已感染 HPV 的宫颈癌细胞遭遇 自杀, 而对其他健康细胞的正常生长和生物学行为无 影响。可以预见此技术也可应用于与 HBV 感染相关 的肝细胞性肝癌的基因治疗。 有学者认为,应用 RNAi 技术抑制肿瘤细胞中血管生长因子如血管生成素 an- gi1 、 angi2 、 angi3 及 VEGF 等或其受体的表达,以及抑 制肿瘤细胞中如癌基因 bcl2 、 RAS、 等突变基因 p53 及其蛋白的表达而不影响非突变基因的表达, 可达到 很好的抗肿瘤生长及抗肿瘤转移的目的。 2. 抗病毒 斯坦福医学院的研究者把 dsRNA 放进小鼠的肝 细胞,dsRNA 被小鼠体内的核酸酶分解成许多 siRNA, 研究发现 siRNA 具有高度专一性,会与小鼠体内的丙 型肝炎病毒的 mRNA 相结合,使 mRNA 分解并失去翻 译蛋白质的功能。斯坦福医学院运用此技术来治疗丙 型肝炎的研究, 已从体外试管实验阶段推进至体内的 动物实验, 且在小鼠身上,看到丙型肝炎病毒被阻断的 12] 明显效果。[ 有学者认为,RNAi 技术用于乙型肝炎的 治疗有望成为乙型肝炎治疗的革命性的新方法, 将具 有巨大的社会价值。 HIV 利用细胞表面的蛋白质进 入细胞,并且感染细胞, 研究人员用 dsRNA 关闭制造

·230 · 这种蛋白质必需的基因, 理论上, HIV 就无法进入细 胞。 Capodici 等应用 21bp RNA 介导的 RNA 干扰特异 性地抑制了永生细胞系和初级 CD4 + T 淋巴细胞的 并通过 p24 葡糖胺聚糖蛋白、 HIV 的感染, RNA 印迹 分析和反转录产物的 DNA PCR 检测了 HIV 复制的 [ 13] 抑制。 对于已经感染了 HIV 的细胞, Coburn 等演证 了与 HIV21 编码特有的 HIV21 反式激活蛋白和病毒 粒子蛋白表现的调控子靶向相反的 siRNA 能特异性 地阻断其表达,
[ 14]

法律与医学杂志 2005 年第 12 卷( 3 期) 第 象, 从而使少量基因能更好按人们的需要进行有效表 达; 利用基因沉默在基因治疗中有效抑制有害基因的 [ 15] 表达, 可达到治疗疾病的目的; 利用基因沉默中的 一些基因沉默现象解决一些法医鉴定方面的难题。因 此, 研究基因沉默具有重要的理论和实践意义。
参考文献 [ 1] Napoli C ,Lemieux C,Jorgensen R. Introduction of a Chimeric Chal- cone Synthase Gene into Petunia Results in Reversible Co- Suppres- J] 4)279~ sion of Homologous Genes in trans[ . Plant Cell,1990, 2( : 289 [ 2] Marx J. Interfering with gene expression [ . Science, 2000, 288: J] 1370~ 371 [ 3] Wianny F. Zernicka- Goetz M. Specific interference with gene func- tion by double- stranded RNA in early move development [ . Nat J] 75 Cell Biology, 2000,2:70~ [ 4] Codon A. Novel pattern of DNA methylation in Neurospora crassa J] transgenic for the foreign gene hph [ . Nucleic Acids Research, 1997, 25( :2409~ 12) 2416 [ 5] Cogonic. Homology dependent gene silence mechanisms in fun J] 406 gi[ . Annu Rev Microbiol, 2001,55:381~ [ Fire A, Xu S, Montgomery MK, et al. Potent and specific genetic in- 6] J] terference by double- stranded RNA in Caenorhabditis elegans [ . Nature,1998,391:806~ 811 [ 7] Tuschl T, Borkhardt A. Small interfering RNAs: a revolutionary tool for the analysis of gene function and gene therapy [ . Mol Interv, J] 67. 2002, 3:158~ [ 8] Paddison PJ, Caudy AA, Bemstein E, et al. Short hairpin RNAs ( shRNAs) induce sequence - specific silencing in mammalian cells [ . Genes Dev,2002, 16:948~ J] 958 [ 9] Paul CP, Good PD, Winer I, et al. Effective expression of small in- terfering RNA in human cells[ . Nat Biotechnol, 2002, 20:505~ J] 508 [ 10] Sui G, Soohoo C, Affare B, et al. A DNA vector- based RNAi tech- J] nology to suppress gene expression in mammalian cells [ . Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99:555~ 620 [ 11] Lin SL, Chuong CM, Ying SY. A Novel mRNA- cDNA interference phenomenon for silencing bcl- 2 expression in human LNCaP cells [ . Biochem Biophys Res Commun, 2001, 281( :639~ J] 3) 644 [ 12] McCaffrey AP, Meuse L, Pham TT, et al. RNA interference in J] 39 adult mice[ . Nature, 2002, 418:38~ [ 13] Capodici J, Kariko K, Weissman D. Inhibition of HIV- 1 infection J] by small interfering RNA- mediated RNA interference [ . J Im- munol, 2002, 169( :5196~ 9) 5201 [ 14] Coburn GA, Cullen BR. Potent and specific inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by RNA interference[ . J] 18) 931 J Virol, 2002, 76( :9225~ [ 15] Holen T, Mobbs CV. Lobotomy of genes: use of RNA interference in neuroscience[ . Neuroscience, 2004, 126( :1~ J] 1) 7 ( 收稿: 2004- 11- 11)

进而阻断了 HIV 的细胞毒作用和

复制。 麻省理工学院的 Sharp 认为,只要克服许多障碍, 这个方法就可以成为治疗艾滋病的基础。 3. RNAi 技术在功能基因组中的应用 人类已进入后基因组计划研究蛋白质组学。在功 能基因组研究中, 需要对特定基因进行功能丧失或降 低突变,以确定其功能。由于 RNAi 具有高度的序列专 一性,可以特异地使特定基因沉默,获得功能丧失或降 低突变, 因此 RNAi 可以作为一种强有力的研究工具, 用于功能基因组的研究。Andrew 等用可分泌 dsRNA 的细菌喂养新小杆线虫, 研究了染色体 1 约 90%的预 言基因,13.9%的基因与其功能对应起来, 使已知表型 的基因数目由 70 增至 378,这种方法与经典基因筛选 方法相比各有千秋, 但它主要的一个优点是逆基因分 析,即已知特定的基因或基因序列,通过阻抑这一特异 基因的表达而出现功能或个体表型的改变, 进而得到 基因与其功能的相应联系。加州理工大学的 Chuang 使用 RNAi 研究了拟南芥的 4 个开花相关基因,结果 表明用 RNAi 技术可以产生功能丧失或降低突变体, 而且为特异性基因治疗提供了新的技术手段。这使得 siRNA 在科研、治疗乃至商业上均有着巨大的应用前 景。 4. RNAi 技术在法医学中的应用 基因沉默在法医学中也有广泛的应用前景, 法医学的 基础研究领域中还面临许多问题至今还未能很好解 决,如脑损伤机制的研究、 猝死疾病机制的研究、 基因 表达、 成瘾机制的研究等, RNAi 给我们提供了新的思 路。RNAi 技术在法医学中的应用能为法医学的基础 研究带来新的飞跃。 总之,基因沉默是基因表达调控的一种重要方 式,是生物体在基因调控水平上的一种自我保护机 制, 对基因沉默进行深入研究可帮助人们进一步揭示 生物体基因遗传表达调控的本质。RNAi 在许多领域 具有广泛的应用前景。在基因工程中克服基因沉默现


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